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司来吉兰的作用

发布日期:2019/11/2 13:16:10

【背景及概述】[1][2]

司来吉兰(Seleligine,化学名为(R)-N-α-二甲基-N-(2-丙炔基)苯乙胺,是一个高效、高选择性、不可逆的单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂,并于l 993年上市。目前主要用于帕金森病、阿兹海默症和抑郁症的治疗。司来吉兰作为一种选择性的不可逆的MAO-B抑制剂,第1个被应用于PD的临床治疗,至今已20余年,有国外学者对它的临床作用进行再评价。司来吉兰应用于PD早期,能改善临床症状,减少残疾率,延迟左旋多巴的应用。在作为单药治疗PD之前,司来吉兰被用来与多巴丝肼合用治疗帕金森晚期患者。研究发现,经过8周的司来吉兰10mg/d添加治疗,患者疾病相关的残疾、剂量依赖的现象均减少,同时可减少美多巴的使用剂量。

司来吉兰的神经保护作用在众多的抗PD药物中最受关注。在细胞培养及动物模型中,它的神经保护作用已得到证实。动物实验提示司来吉兰的神经保护作用与MAO-B的抑制作用无关,而与其代谢产物的神经营养作用有关 。DATATOP是目前关于司来吉兰的最大的前瞻眭、随机、对照的临床试验,用来评估司来吉兰和维生素E的神经保护作用。尽管较多体外模型试验及临床试验已经证实,司兰吉兰具有神经保护及“疾病修饰作用”,但目前仍无一致性的结论。另外,司来吉兰具有抗抑郁作用,对PD伴不同程度抑郁的患者具有良好的治疗作用。

【适应症】[3]

司来吉兰适用于原发性帕金森病。可单用于治疗早期帕金森病,也可与左旋多巴或与左旋多巴及外周多巴脱羧酶抑制剂合用。

【规格】[4]

片剂:5mg;10mg。胶囊剂:5mg。

【用法用量】[3]

口服。开始剂量为早晨5mg。可增至每天10mg,早晨1次服用或分早、中2次服用。若病人在合用左旋多巴制剂时显示类似左旋多巴的不良反应,左旋多巴剂量应减低。

【药理作用】[4]

司来吉兰是一种选择性不可逆的单胺氧化酶-B抑制剂,抑制多巴胺受体突触前膜对多巴胺的再摄取,从而促进脑内多巴胺的功能。单用本品治疗帕金森病不如左旋多巴,但本品能增加及延长左旋多巴的效果,特别能减少帕金森病的波动,所以可减少左旋多巴的剂量。与传统的非选择性单胺氧化酶抑制剂不同,本品不会增加酪胺类物质的高血压反应。

【药代动力学】[4]

司来吉兰口服迅速吸收,约0.5小时后达峰值,半衰期为1.6小时。本品能迅速透过血-脑屏障。

【不良反应】[3]

1. 可有口干、短暂血清转氨酶值升高及睡眠障碍。 

2. 由于司来吉兰能增加左旋多巴效果,左旋多巴不良反应也会增加。加入本品给已服用最大耐受剂量左旋多巴患者,可能出现不随意运动、恶心、激越、错乱、幻觉、头痛、体位性低血压及眩晕。排尿困难及皮疹也曾有报道。 

【药物相互作用】[3]

1. 司来吉兰与非选择性单胺氧化酶抑制剂合用可能引起严重低血压。 

2. 同期使用MAO-A(或MAO-B)抑制剂及酪胺类物质会轻度增加高血压反应。 

3. 司来吉兰与哌替啶有相互作用,由于有些相互作用可致命并且机理未被确定,应避免同时服用。 

4. 司来吉兰与氟西汀同时服用可产生严重反应,例如共济失调、震颤、高热、高血压或低血压、惊厥、心悸、流汗、脸红、眩晕及精神变化(激越、错乱及幻觉)。由于氟西汀及其代谢产物的半衰期较长,氟西汀停药最少5周后才可开始服用本品。本品及其代谢产物半衰期短,停药2周后可开始服用氟西汀。本品与其他两种5-羟色胺重摄取抑制剂舍曲林及帕罗西汀同时服用也有类似报道,应避免同时服用。 

5. 司来吉兰与三环类抗抑郁药同用,曾报告有严重中枢神经症状,联用要谨慎。 

【禁忌】[3]

1.  对本品过敏者禁用。 

2. 严重的精神病、严重的痴呆、迟发性异动症、有消化性溃疡以及病史者禁用。 

3. 与左旋多巴合用时,甲状腺功能亢进、肾上腺髓质的肿瘤(嗜铬细胞瘤)、闭角型青光眼患者禁用。

【注意事项】[3]

1. 有不稳定高血压、心律失常、严重心绞痛或精神病以及前列腺肥大伴排尿困难者慎用。 

2. 若同时服用过大剂量(超过每天30mg)本品及高酪胺食品,可能引发高血压。 

3. 在怀孕及哺乳期服用的安全性文献不足,所以不推荐在怀孕及哺乳期服用。 

4. 目前尚无儿童用药资料。 

【制备】 [4]

通过苯基丙酮在水相中发酵得到手性纯的还原产物,再经对甲苯磺酰化、叠氮化、还原得到(R)-苯丙胺(4),然后将(R)-苯丙胺(4)与甲酸甲酯反应后再用硼氢化钾和醋酸进行还原,得到N一甲基化产物,再炔丙基化制得司来吉兰(1),总收率为57.3%。

【主要参考资料】

[1] 李莉, 孙彦蕊, 王建梅, 等. 司来吉兰治疗帕金森的临床疗效及安全性观察[J]. 临床合理用药杂志, 2013, 6(14): 67-68.

[2] 孙郁, 梁丽莉, 施小新. 司来吉兰的合成[J]. 科技资讯, 2008 (31): 228-229.

[3] 新编临床药物学

[4] 医师案头用药参考

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