卵巢癌是女性生殖器三大恶性肿瘤之一，且近年来其发病率呈逐年上升趋势。随着对肿瘤分子生物学的进一步研究，靶向治疗已成为一种新的治疗策略，特别是在抗肿瘤血管生成方面取得了显著成效。新的干扰卵巢癌肿瘤新生血管形成不同途径的分子药物正在研发中。在这些药物中，最有前途的一组药物为酪氨酸激酶抑制剂，可阻止自身磷酸化和细胞内的下游信号通路。西地尼布(Cediranib)是靶向作用于血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)的酪氨酸激酶抑制剂，在多项试验中均取得了令人满意的结果。
作用机制
西地尼布由阿斯利康(London,UK)研发，是一种口服高效选择性VEGFR抑制剂，可与三种VEGFR(VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3)结合且与VEGFR-2具有更明显的选择性。此外，通过结合胞内结构域的三种VEGFR酪氨酸激酶而抑制VEGF信号，西地尼布可显著抑制c-Kit、血小板衍生生长因子受体α(Platelet-derived growth factor receptor alpha,PDGFR-α)、PDGFR-β的酪氨酸激酶活性。动物试验结果显示西地尼布还可通过结合VEGFR-3抑制淋巴管生成，进而抑制肿瘤进展。
临床前研究结果
在临床前研究中，西地尼布在体内体外均显示出抗肿瘤活性。在SKOV3人卵巢癌细胞系的鼠移植模型中，每日服用西地尼布3mg/kg～6mg/kg，所有大鼠均可获得临床完全缓解(Complete response,CR)。此外，静注(5mg/kg)和口服(30mg/kg)西地尼布的药代动力学研究结果显示，其终末半衰期为9h，清除率为0.8L/h/kg，口服生物利用度为60%。每日口服用药开始后52h即可观察到明显的肿瘤血管密度减少和血管退化。这些发现支持每日一次口服给药。马里奥•内格里研究所(Mario Negri Institute)的研究证实西地尼布联合含铂类药物化疗可减少肿瘤扩散和腹水形成，并延长卵巢癌源患者移植小鼠的总生存期(Overall survival,OS)。西地尼布还可增强化疗的疗效，即使对铂类药物反应较差的肿瘤[1]。
安全性、毒性及临床疗效
1、I期临床试验
在人体试验中，因剂量超过45mg/d时患者耐受性较差，故在20mg/d～45mg/d间观察西地尼布的生物学活性。在Drevs等开展的I期临床试验中，共纳入83例对标准治疗方案无效的实体瘤患者，西地尼布的服用剂量介于0.5mg/d～60mg/d。服药3h后即可达到最大血药浓度，平均终末半衰期为22h，平均清除率为28.2L/h。自每日口服药物开始后7d即可达到稳定的血药浓度。最常见的剂量相关的不良反应包括疲劳(57%)、腹泻(47%)、恶心(41%)、发音困难(36%)和高血压(35%)，而最常见的剂量限制性毒性(Dose-limiting toxicity,DLT)为高血压，发生时用药剂量为20mg。另有两例部分缓解(Partial response,PR)患者：1例为服用西地尼布45mg/d的前列腺癌患者，1例为服用西地尼布60mg/d的肾癌患者。22例患者，包括1例卵巢癌患者，获得疾病稳定(Stable disease,SD)。
2012年开展的一项小样本I期临床试验获得了成功，该试验共纳入39例晚期实体瘤患者，其中包括两例转移性卵巢癌患者，所有患者均采用西地尼布与Saracatinib(Src激酶抑制剂)联合用药方案。递增剂量的西地尼布(20mg/d、30mg/d与45mg/d)分别与Saracatinib 175mg/d合用，大部分患者(59%)在西地尼布剂量为45mg/d时因出现严重的毒性反应而需减少剂量。1例支气管鳞状细胞癌患者发生治疗相关性死亡。2例卵巢癌患者均被纳入高剂量研究，且其中1例患者获得SD。
一年后，西地尼布联合奥拉帕尼(Olaparib)被用于卵巢癌治疗中，一项纳入复发性卵巢癌和复发性三阴性乳腺癌患者的I期临床试验检测了其疗效。西地尼布剂量逐渐增加，每日一次，奥拉帕尼每日两次，连续服用28天为一个周期。最高剂量组(西地尼布30mg，1次/天，奥拉帕尼400mg，2次/天)出现2例DLTs：1例4级中性粒细胞减少，1例4级血小板减少。75%的患者发生3级～4级毒性反应，包括3级高血压(25%)和3级疲劳(18%)。在纳入的20例卵巢癌患者中，18例患者可评价疗效。其中，CR及PR分别占5.5%、39%，22%的患者获得SD。
2、II期～III期临床试验
越来越多的II期、III期临床试验用于评估西地尼布在卵巢癌中的临床疗效。在铂类敏感卵巢癌患者中，西地尼布联合奥拉帕尼应用的最新结果为进一步研究西地尼布在卵巢癌治疗中的作用提供了强有力的依据。西地尼布单药治疗复发性卵巢癌患者的第一项II期临床试验于2009年被报道。因首次入组的11例患者发生不可耐受的毒性反应，故试验进行了调整，西地尼布口服剂量减少至30mg/d。剂量降低前治疗的中位时间为22天。共入选46例患者。无CR病例，PR及SD病例分别占17%和13%。3级毒性反应主要包括高血压(46%)、疲劳(24%)和腹泻(13%)。高血压发生迅速(67%的患者于治疗开始后第3天即发生高血压)，血压快速增加可能与VEGF-依赖性血管舒张功能的快速抑制有关。4级毒性反应包括1例中枢神经系统(Central nerour system,CNS)出血、1例肾功能不全及1例高甘油三酯/高胆固醇血症/脂肪酶升高。
新近，一项II期临床试验报道了西地尼布在腹水或胸腔积液患者中姑息治疗的临床效果。12例对常规治疗耐受的伴有腹水或胸腔积液的不同肿瘤类型患者纳入研究，这些患者在腹腔穿刺或胸腔穿刺后1个月即开始服用西地尼布15mg/d～30mg/d。最常见的3级～4级毒性反应包括乏力、厌食、恶心、疼痛、肠梗阻及呼吸困难[1]。
参考文献
[1] 陆雅萍,刘伟玲. 西地尼布在卵巢癌中的研究进展[J]. 药品评价,2016,13(18):46-48,54. DOI:10.3969/j.issn.1672-2809.2016.18.008.