洛匹那韦 /利托那韦( lopinavir/ritonavir，LPV/r) 是一种蛋白酶抑制剂，开发之初主要用于治疗人类免疫缺陷病毒( human immunodeficiency virus，HIV) 引起的艾滋病。随着新型冠状病毒( severe acute respiratory syndrome coronavirus，SAＲS-CoV-2) 疫情的爆发，LPV/r 成为“老药新用”的热点，被研究用来治疗新型冠状病毒引起的 COVID-19［1］。有研究表明，LPV/r 通过抑制 3CLpro( 冠状病毒复制中的主要蛋白酶) ，继而在 SAＲS-CoV 和中东呼吸综合征冠 状病毒( Middle East respiratory syndrome coronavirus，MEＲS-CoV) 感染中起到抗病毒作用［2］。并且一项多中心回顾性队列研究表明，LPV/r 与 SAＲS 患者的临床结局改善具有相关性［3］。Meta 分析表明，LPV/r 在彻底清除病毒方面疗效可能优于其他抗冠状病毒药［4］。国家卫生健康委办公厅发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案( 试行第七版) 》和《新型冠状病毒肺炎重型、危重型病例诊疗方案( 试行第二版) 》均提及抗病毒推荐试用 LPV/r( 成人 200 mg /50 mg /粒，每次 2 粒，每日 2 次，疗程不超过 10 d) ［5-6］。目前来看，LPV/r 用 于COVID-19 缺少高质量研究证据支持。“老药新用”开展紧急的临床试验过程中，患者以身试药，合并其他用药时，尤其需要考虑药物的相互作用，用药剂量按诊疗方案实时调整，在综合评估获益时，保证用药安全。
流行病学研究表明，我国 COVID-19 确诊病例中≥60岁的老年患者比例较高，约占 31. 2%［7］，而≥60 岁老年人血脂异常患病率约 41. 9%［8］。此外，数据分析显示 1 099例 COVID-19 患者中约 2. 5% 合并冠心病［9］。而他汀类药物是目前最有效的降脂药物之一，它能降低血浆总胆固醇( TC) 、低密度脂蛋白( LDL) 和三酰甘油( TG) ，还能升高高密度脂蛋白( HDL) ; 临床上还将他汀类药物作为冠心病二级预防的常规用药。因此，对于 COVID-19 合并有高脂血症、冠心病等心血管疾病的患者常常需要联合使用 LPV/r和他汀类药物。
利托那韦是细胞色素 P450 3A4 ( CYP3A4) 酶的强效时间依赖性抑制剂，当与辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀等经过 CYP3A4 代谢的他汀类药物合用时需特别谨慎［10］，以免他汀类药物血浆暴露量增加，导致肝损伤以及横纹肌溶解的风险增加。因此本研究对 LPV/r 和他汀类药物相互作用的研究进展进行综述，当使用 LPV/r 时，为选用何种他汀类药物以及如何调整剂量提供依据，以期为患者合理用药提供参考。同时，以“老药新用”在未批准适应证临床试验和治疗探索的过程中可能出现的药物相互作用，确保用药安全和获益为出发点，以“抗病毒药物 LPV/r 和他汀类药物药动学相互作用研究进展为例”进行阐述，以期在紧急面临感染情况时，患者综合干预治疗获益平衡下，为合并药物相互作用研究提供合理依据。
1.洛匹那韦/利托那韦
LPV/r 为复方制剂，其中洛匹那韦是一种人类免疫缺陷病 毒( human immunodeficiency virus，HIV) 蛋白酶抑制剂，而利托那韦是 HIV-1 和 HIV-2 天冬氨酰蛋 白酶抑制剂［11］，两者在药效学上具有协同抗病毒的作用。从药动学角度，洛匹那韦主要经肝脏和肠道的 CYP3A4 代谢，所以口服首过效应大，而利托那韦是 CYP3A4 的强抑制剂［12］，所以两药组成复方制剂显著的增加了洛匹那韦的生物利用度，从而提高抗病毒作用。还有研究表明，洛匹那韦还是 P糖蛋白( P-glycoprotein，P-gp) 的底物且利托那韦在一定程度上会抑制 P-gp，但是 P-gp 对其药动学的影响相较 CYP3A4微乎其微［13］。此外，14 名健康志愿者的临床试验结果显示，LPV/r 会轻微诱导 CYP2C9、CYP2C19 和 CYP1A2 的活性［14］。
2.他汀类药物
他汀类药物是 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A( HMG-CoA)还原酶抑制剂，通过竞争性抑制肝细胞产生胆固醇来治疗高胆固醇血症，还具有稳定动脉粥样硬化斑块、抑制凝血系统和刺激纤溶酶系统等作用，从而用于预防心血管疾病。目前临床上常使用的他汀类药物主要包括辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。其中阿托伐他汀和瑞舒伐他汀降低血浆 LDL-C 水平的作用较其他他汀类药物强［15］，在我国使用较广泛。不同的他汀因其结构差别，在体内有不同的药动学特性。但是几乎所有他汀类药物都是有机阴离子转运多肽( OATP) 1B1( 一种摄取转运体，在肝细胞基底外侧膜上表达) 的底物，具有肝选择性分布［16］。
3.LPV/r 和他汀类药物药动学相互作用
3. 1 辛伐他汀和洛伐他汀
辛伐他汀和洛伐他汀是一种亲脂性内酯前药，在体内主要通过肠道和肝脏 CYP3A4( 少量通过 CYP3A5) 代谢，并且 会水解为相应的活性酸形式而发挥作用。而辛伐他汀酸会 被 CYP3A4 和 CYP2C8 进一步代谢［17］。此外，辛伐他汀酸和 洛伐他汀酸还是 OATP1B1 和 P-gp 的底物［18］。由于 LPV/r 的说明书中明确指出与辛伐他汀、洛伐他汀禁止联合用药， 所以两者间的相互作用临床研究甚少。但是在一篇以利托 那韦为 CYP3A 抑制剂、咪达唑仑为探针底物来调整辛伐他 汀剂量的单中心、随机、开放标签的临床试验中，单剂量口服 40 mg 利托那韦后辛伐他汀血浆暴露量为原来的 5. 57 倍，而 且辛伐他汀酸的血浆暴露量也随之增加［19］。另外，在健康 受试者中，联用沙奎那韦/利托那韦软胶囊( 400 mg /400 mg bid) 与辛伐他汀( 40 mg qd) ，辛伐他汀酸的药-时曲线下面积 ( AUC) 为原来的 32. 24 倍，血药浓度( ρmax ) 为原来的 31 倍，但是并没有受试者出现横纹肌溶解或者肝损伤［20］。研 究表明，利托那韦是强效的 CYP3A4 抑制剂［体外抑制参数 Ki = ( 0. 019 ± 0. 004) μmol·L －1 ］，而沙奎那韦对 CYP3A4 的 抑制作用相对较弱［Ki = ( 2. 99 ± 0. 87) μmol·L －1 ］［21］，据此 推断利托那韦对 CYP3A4 的抑制起主导作用，使辛伐他汀血 浆暴露量大幅度提高。Cheng 等还报道了一例辛伐他汀 20 mg bid 与利托那韦 100 mg bid 联用可能导致了横纹肌溶解 症的病例［22］。因此，我们建议 LPV/r 避免与辛伐他汀或洛 伐他汀合用。
3. 2 阿托伐他汀
阿托伐他汀是以一种活性酸形式存在，同样大部分被 CYP3A4 首过代谢［23］，且体外研究表明，它还是小肠的外排 转运体乳腺癌耐药蛋白 ( breast cancer resistance protein， BCＲP) 的底物［24］。阿托伐他汀与 LPV/r 相互作用的临床研 究数据不多。已知的蛋白酶抑制剂对 CYP3A4 酶的抑制作 用当中，利托那韦抑制作用最强，而茚地那韦，奈非那韦次 之，沙奎那韦较弱［21，24］。在 HIV 感染的患者中，茚地那韦 800 mg tid 和阿托伐他汀 10 mg qd 联用 1 个月后，出现横纹 肌溶解［25］。也有病例报道阿托伐他汀和 LPV/r 联用时出现 横纹肌溶解的不良反应［26］，并且 LPV/r 使阿托伐他汀血浆暴露量增加 5 倍［20］。根据克力芝的说明书，合用阿托伐他 汀( 20 mg qd) 和 LPV/r( 400 /100 mg bid) 后阿托伐他汀的ρmax为单用时的 4. 67 倍，AUC 为单用时的 5. 88 倍［27］。因 此，建议 LPV/r 与阿托伐他汀合用时，阿托伐他汀应从最低 剂量开始用，当剂量超过 10 mg·d －1 时，必须仔细监测不良 反应和实验室异常指标情况。
3. 3 氟伐他汀
氟伐他汀为开环羟酸结构，在体内无需转化可直接发挥 药理作用，半衰期短，血浆蛋白结合高达 98% 。氟伐他汀主 要由 CYP2C9( 约占 75% ) 代谢，生成无活性的 N-去异丙基氟伐他汀［28］，而 CYP3A4( 约占 20% ) 和 CYP2C8( 约占 5% ) 的贡献程度较小［23，29］。研究表明，LPV/r 会诱导 CYP2C9，例 如苯妥英主要由 CYP2C9 代谢，合用 LPV/r 后苯妥英血药浓 度降低 20%［30］。此外由于利托那韦还是 CYP3A4 的强抑制 剂，所以 LPV/r 与氟伐他汀合用后对后者的药动学影响尚不 知晓。目前未检索到临床数据支持氟伐他汀与 LPV/r 相互 作用的关系和程度，也没有任何组合配伍和剂量建议。相比 辛伐他汀、洛伐他汀，LPV/r 和氟伐他汀合用后发生横纹肌 溶解等严重不良反应的可能性小。如临床需要联用，建议氟 伐他汀使用标准剂量。
3. 4 普伐他汀、匹伐他汀
普伐他汀是以一种活性酸形式存在，相对于其他他汀 类药物，其亲水性较强，且蛋白结合率最低( 约 50% ) ，血浆 游离药物浓度高［23］。普伐他汀部分在胃中降解，很 少 经 CYP 酶代谢，只有微量普伐他汀经 CYP3A4 酶代谢为 3'α异-普伐他汀［31］，因此几乎不受到涉及 CYP 酶的药物相互 作用影响［31-32］。克力芝说明书中，普伐他汀( 20 mg qd) 与 LPV/r( 400 /100 mg bid) 合用后的 ρmax 为单用的 1. 26 倍， AUC 为 1. 33 倍［27］，两者在临床上没有显著的相互作用。在一项随机开放标签的临床试验中，健康志愿者联用沙 奎那韦 /利托那韦软 胶 囊( 400 mg /400 mg bid) 与 普 伐 他 汀( 40 mg qd) ，合用后与合用前普伐他汀 AUC 的 比 值 ( AUCr ) 为 0. 49，ρmax 的 比 值 ( ρmax-r ) 为 0. 58 ［20］。可 见， LPV /r 对普伐他汀的血浆暴露量几乎无影响，临床上可以 联合应用。
匹伐他汀也是以一种活性酸形式存在，它的血浆蛋白结 合率超过 99% ，只有极少部分通过 CYP2C9 代谢，且代谢速 率极慢，在其消除途径中重要性很小［33-34］。匹伐他汀会发生 葡糖醛酸反应生成匹伐他汀葡糖醛酸，后者通过葡糖醛酸部 分的消去反应，转化为内酯衍生物，并与酸的形式处于平衡 状态［34］。放射性同位素标记研究表明，匹伐他汀主要以原 型经胆汁排泄( 79% 的口服剂量随粪便排出) ，而肾排泄( 口 服剂量的 15% 随尿液排出) 为次要的清除途径［24］。因此匹 伐他汀存在明显的肝肠循环，药效维持时间长，通常每天服用 1 次。一项单中心、开放标签的临床试验中，健康志愿者 联用匹伐他汀( 4 mg qd) 与 LPV/r( 400 /100 mg bid) ，使前者的 AUC 下降为原来的 0. 88 倍，ρmax基本无变化，而匹伐他汀 酯 AUC 下降为原来的 0. 42 倍、ρmax为原来的 0. 7 倍; 并且两 者合用对 LPV/r 的血浆暴露量基本无影响［35］。匹伐他汀钙 ( 商品名: 力清之) 说明书中匹伐他汀和 LPV/r 如上相同的给 药方案后，对其药动学影响相似，即匹伐他汀 AUC 为原来的 0. 8 倍、ρmax为原来的 0. 96 倍［36］。
普伐他汀和匹伐他汀均为 OATP1B1 的底物，体外研究 表明，洛匹那韦和利托那韦对 OATP1B1 具有抑制作用，IC50 分别为( 0. 5 ± 0. 4) 和( 1. 6 ± 0. 3) μmol·L －1［37］。但是由上 述临床结果可以发现 LPV/r 对普伐他汀和匹伐他汀的血浆 暴露量影响很小，说明虽然 LPV/r 在体外对 OATP1B1 抑制， 但可能无临床意 义。综合分析，普伐他汀或匹伐他汀与 LPV/r 合用时显出一定安全性，临床如需 LPV/r 和他汀类联 用，推荐优先选择普伐他汀和匹伐他汀。
3. 5 瑞舒伐他汀
瑞舒伐他汀也是以一种活性酸形式存在，在他汀类药 物中被认为能最有效降低血浆 LDL-C 水平。临床研究发现，每天服用 10 ～ 40 mg 瑞舒伐他汀可使血浆 LDL-C 降低 45. 8% 至 54. 6%［38-39］。体外研究表明，瑞舒伐他汀是 BCＲP 的底物［40］，但不是 P-gp 的底物，且口服给药后，亲水性强的瑞舒伐他汀可以快速有效地从门静脉吸收进入到肝细胞中，这主要是由摄取转运蛋白 OATP1B1 介 导 的［41］。但是它只有很少部分通过 CYP 酶代谢，口服剂量小于 10% 通过 CYP2C9 代谢，生成 N-去甲基瑞舒伐他汀［31，42］。与阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀相比，瑞舒伐他汀被 CYP3A 代谢而引起的药物相互作用风险低。Elsby 等以福 坦替尼( BCＲP 强效抑制剂，IC50 = 50 nmol·L －1 ) 和瑞舒伐 他汀联用，表明单独抑制 BCＲP 导致瑞舒伐他汀血浆暴露量增加 2 倍［43］。而在健康志愿者中，即使瑞舒伐他汀 与 CYP2C9 强效抑制剂氟康唑合用，也不影响瑞舒伐他汀的药动学［44］。
在健康志愿者中，瑞舒伐他汀( 20 mg qd) 与 LPV/r( 400 / 100 mg bid) 联合给药后瑞舒伐他汀 AUC 为原来的 2. 07 倍， ρmax为原来的 4. 65 倍，而达峰时间 tmax为原来 0. 7 倍，并且有 1 例无症状肌酸磷酸激酶升高( 正常上限的 17 倍) ［45］。在 HIV 感染的患者中，联用 LPV/r( 400 /100 mg bid) 使瑞舒伐 他汀 ρmax 升高为原来的 2. 6 倍，但 LPV/r 的浓度不受影响［46］。多项研究表明，OATP1B1 在瑞舒伐他汀药动学中的重要性。体外研究表明洛匹那韦对 OATP1B1 的抑制作用比 利托那韦强，两者的抑制 IC50 分 别 为 ( 0. 5 ± 0. 1 ) 和 ( 1. 6 ± 0. 3) μmol · L －1［47］。这可能解释 LPV/r 通过抑制 OATP1B1 来减少肝对瑞舒伐他汀的摄取和清除，从而使瑞舒 伐他汀血浆暴露量增高。因而有必要进一步分析瑞舒伐他 汀与 LPV/r 合用后的安全性和有效性，瑞舒伐他汀 10 mg qd 被证明有效而且相对安全( 不良反应发生率相对低) ［45，48］。因此，应谨慎使用瑞舒伐他汀和 LPV/r 组合，如需联用，建议瑞舒伐他汀的起始剂量 5 mg·d －1，剂量不超过 10 mg· d －1 ，与此同时加强药学监护。
4.总结和展望
综上所述，LPV/r 与他汀类药物相互作用的机制涉及药物的吸收、分布、代谢和排泄等过程。吸收方面的 DDI 主要与小肠外排转运体 P-gp 和 BCＲP 有关，分布方面主要与肝细胞摄 取 转 运 体 OATP1B1 有 关，代 谢 过 程 DDI 主 要 涉 及CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19 等代谢酶。此外代谢酶( CYP)及转运体( 主要为 OATP) 相关基因多态性是导致他汀类药物代谢动力学个体差异的重要原因，其人群基因多态性亦值得考究。本研究所提及的 7 种他汀，有不同的药动学特征，当联用 LPV/r 时，对他汀血浆暴露量影响见表 1，应结合临床需求，选择合适的他汀类药物。LPV/r 与辛伐他汀或者洛伐他汀联用，他汀的血药浓度会大大提升，导致肝损伤和横纹肌溶解等严重不良反应的风险增加，因此 LPV/r 禁与两者合用; 而阿托伐他汀和瑞舒伐他汀则需从低剂量开始使用，同时加强药学监护; 目前没有实验数据支持氟伐他汀与 LPV/r相互作用的关系和程度，也未检索到任何组合配伍和剂量推荐; 重要的是，LPV/r 几乎不影响普伐他汀和匹伐他汀的药动学特征，建议优先选用。并且当临床上需要合用 LPV/r 和他汀类药物时，要加强药学监护，避免发现横纹肌溶解等严重不良反应。同时需要进一步实质性的研究并关注相关的不良反应［50］。
从抑制机制来讲，利托那韦是 CYP3A4 的时间依赖性抑制剂，即抑制剂通过共价键与酶形成复合物，阻碍酶与底物之间酶促反应，这一过程不可逆，即使抑制剂在体内被清除，其抑制作用还会存在一段时间。这是因为体内合成新的 P450 酶也需要一定时间，一般需要 4 ～ 7 d。研究表明，利托那韦在 20 mg 剂量下，2 ～ 3 d 可达到抑制 CYP3A4的效果，而在 50 mg 或者更高剂量下，只需要 1 ～ 2 d 即可达到抑制效果［51］。Culm-Merdek 等在健康人中开展临床研究，同时口服利托那韦( 200 mg bid) 使三唑仑血浆暴露量增加 20 倍，在停用利托那韦近 3 d 后，其对三唑仑的血浆暴露量水平影响才恢复至基线水平［52］。另外，在一项基于生理药动学 /药效学模型来指导合用利托那韦后氨氯地平的剂量调整研究中( 剂量方案: 氨氯地平 5 mg qd 第 1 ～ 7 天 +第 20 ～ 26 天，利托那韦 100 mg bid 第 8 ～ 26 天) ，模拟结果表明，在最后一次口服利托那韦的 5 d 内，氨氯地平的血浆暴露量增加减少了约 80%［53］。由于目前关于利托那韦和他汀类药物相互作用的临床试验数据并不充足，且缺少多中心的随机对照试验，为了更好地促进临床合理用药、保障患者用药安全，可以尝试应用群体药动学和生理药动学建模方式开展联合用药后的剂量调整研究。