6-氯-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶的制备方法

2021/9/14 10:21:57

背景及概述[1]

6-氯-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶是一种7-氮杂吲哚。6-氯-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶是氮杂吲哚类化合物中研究的最为广泛的一种,6-氯-7-氮杂吲哚为新型抗肿瘤药物的重要中间体,

制备[1-2]

报道一、

步骤A:7-氧代-7-氮杂吲哚

0℃下,向7-氮杂吲哚(5.00g,0.042mol)的乙二醇二甲醚(80mL)中分批加入85%间氯过氧苯甲酸(8.59g,0.042mol),约30分钟加完。加完慢慢升室温反应16小时。反应完毕,加入正己烷(40mL),搅拌30分钟,过滤收集固体。将固体加入2mol/L的碳酸钾溶液(25mL),在冰水浴冷却下搅拌1小时。过滤,水洗,干燥得到产物(4.00g,70%)。

HNMR(400MHz,CDCl)δ6.54-6.57(m,1H),7.04-7.06(m,1H),7.43-7.45(m,1H),7.60-7.64(m,1H),8.09-8.11(m,1H),12.40(br,1H)。

步骤B:6-氯-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶

0℃下,向7-氧代-7-氮杂吲哚(4.00g,0.030mol)和六甲基二硅氮烷(8mL)的四氢呋喃溶液(50mL)中滴加氯甲酸乙酯(6.64g,0.030mol)。加完升至室温反应过夜。反应完毕,减压浓缩,余物倒入甲醇(50mL)中,加入2mol/L的氢氧化钠溶液(25mL),室温搅拌2小时,减压浓缩,余物乙酸乙酯萃取,合并乙酸乙酯相,用饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩。余物经硅胶柱进行色谱纯化,用乙酸乙酯/石油醚梯度(10-20%)洗脱,得到产物(3.20g,70%)。

HNMR(400MHz,CDCl)δ6.50-6.53(m,1H),7.11(d,1H),7.33-7.35(m,1H),7.91(d,1H),10.50(br,1H)。

报道二、

步N-氧化反应:

在圆底烧瓶中加入7-氮杂吲哚和四氢呋喃,7-氮杂吲哚和四氢呋喃的重量比为1:10;在搅拌下滴入双氧水,双氧水的滴入量为7-氮杂吲哚重量的1.3倍;

所得混合液在30℃温度水浴条件下缓慢下搅拌3.5个h,加入乙酸乙酯和水混合后静置分层,乙酸乙酯和水的重量分别为7-氮杂吲哚重量7倍和5倍;

将有机相经饱和食盐水洗涤后,无水硫酸钠干燥,旋转蒸发除去有机溶剂后得7-氮杂吲哚氮氧化物;

第二步氯化反应:

在圆底烧瓶中加入7-氮杂吲哚氮氧化物、六甲基二硅基胺和四氢呋喃,三者的重量比为1:1.3:20;

在30℃水浴温度条件下滴加氯甲酸甲酯,氯甲酸甲酯的添加重量为7-氮杂吲哚氮氧化物的1.8倍;

所得反应混合液在30℃水浴温度条件下搅拌30分钟;

旋转蒸发去除溶剂后加入乙酸乙酯,乙酸乙酯的添加量为7-氮杂吲哚氮氧化物的15倍;经洗涤干燥后去除乙酸乙酯,所得残留物用石油醚与乙酸乙酯混合溶液结晶得无色结晶,所述石油醚与乙酸乙酯混合溶液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为17:3;

第三步水解反应:

在圆底烧瓶中加入第二步中结晶得到的无色结晶、甲醇和氢氧化钠溶液,在30℃水浴温度下搅拌5h,三者的重量比为1:12:4,其中氢氧化钠溶液的质量浓度为10%;

减压蒸去甲醇,所得残留物经二氯甲烷萃取,合并萃取液干燥后蒸去溶剂得6-氯-7-氮杂吲哚。

参考文献

[1][中国发明]CN201810344084.9一种治疗小儿热性惊厥的药物组合物的制备方法

[2][中国发明]CN201610114623.0一种6-氯-7-氮杂吲哚的合成方法

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