背景及概述[1][2]
醋酸阿比特龙最初由英国癌症研究院和BTG合作开发，后将全球开发权和上市权转让给了美国Cougar生物制药公司(现为强生子公司)。 醋酸阿比特龙201 1年4月28日首次在美国获准上市，商品名为Zytiga，口服片剂，250mg，与泼尼松联用治疗多西他赛不能控制疾病进展的去势抵抗性前列腺癌(cRPC)。
制备[2]
醋酸阿比特龙及杂质 4，5 的合成路线见图 1。
作用机制[2-3]
醋酸阿比特龙是一种口服有效的CYP17抑制剂，在体内代谢成阿比特龙发挥作用，对17α-羟化酶/C17，20-裂解酶(CYP17) 抑制活性是酮康唑的10～30倍。临床研究表明，醋酸阿比特龙可使前列腺癌患者体内前列腺特异性抗原(PSA) 水平显著下降，且有助于缩小肿瘤，前列腺癌晚期患者的寿命延长数年。
醋酸阿比特龙是阿比特龙的前体药物，是靶向雄激素-受体信号通路的药物， 阿比特龙是细胞色素氧化酶 CYP17 的高选择性强效抑制剂，其抑制作用是不可逆的，比非选择性抑制剂酮康唑强 10 ～ 30倍。临床前研究结果显示， 阿比特龙能明显抑制CYP17 中 C17、 C20-裂解酶和 17α-羟化酶的活性，对两种酶IC50值分别为2.9 和4 nmol·L-1。阿比特龙分别抑制孕烯醇酮和孕酮转化为脱氢表雄酮(DHEA)或雄烯二酮，两者是睾酮的前体物质，从而降低雄激素水平，对睾丸、 前列腺和肾上腺组织中位的雄激素均有抑制作用，但不影响肾上腺的功能。对于前列腺癌患者， 醋酸阿比特龙的雄激素去势作用比手术去势或用促性腺激素释放激素 GnRH类似物更有效。
醋酸阿比特龙在体内迅速转化为阿比特龙。空腹状态下，阿比特龙的峰浓度通常在给药后 2 h 达到，阿比特龙的系统暴露随剂量增加呈线性增加，并且患有转移性 CＲPC 的患者对阿比特龙的暴露程度高于健康男性。当与食物同服时， 阿比特龙的全身暴露量增加，与低脂肪餐(7%脂肪，300cal) 同服时和与高脂肪餐(57% 脂肪，825cal) 同服时全身暴露量分别增加约17 倍和10 倍。所以， 在阿比特龙给药前至少2 h，给药后至少 1 h 内不应摄入食物。
健康受试者研究数据显示，阿比特龙在血浆中的平均半衰期为15 h，血浆蛋白结合率 ＞ 99%，表观分布容积约为5630 L。口服醋酸阿比特龙，水解为阿比特龙(活性代谢物)，循环代谢产生硫酸阿比特龙(无活性)和氮氧化硫酸阿比特龙(无活性)，各占暴露的 43%。14C-醋酸阿比特龙口服给药后，接近 88% 放射性剂量在粪便中回收，5%在尿液中回收。粪便中存在的主要化合物是未变化的醋酸阿比特龙和阿比特龙。进行透析的晚期肾病的前列腺癌患者接受阿比特龙治疗，阿比特龙的全身暴露量并没有增加。
对于肾功能不全，包括重度肾功能不全的患者使用阿比特龙均无需降低剂量。在伴有轻度或重度肝功能不全的患者单次口服醋酸阿比特龙1000 mg后进行药动学分析，系统暴露分别增加11% 和260%，半衰期分别延长到 17.7 和18.6 h。伴有轻度肝功能不全的患者无需调整剂量，而中度或重度肝功能不全的患者不宜使用阿比特龙。另外，在治疗过程中出现肝毒性的患者，应停药或适当调整剂量。
开发前景[1]
随着经济不断高速增长，我国居民饮食结构的变化，尤其是脂肪摄人的增加，导致前列腺癌危险因素和保护因素的失衡，在低危人群出现发病率明显增高趋势。另外，由于前列腺癌进展缓慢，致病因素的刺激往往在数十年后才能表现为发病率 的增高。 预计到2020年，我国前列腺癌的发病率将高达40/10万，每年新发病例达35万，与肝癌的发病率相当。
近年来，抗肿瘤药物市场一直处于上升态势。据IMS统计,抗肿瘤药自2007年超越降血脂药后，一直是全球医药市场的领头羊，2010年的销售额达到了560亿美元，全球销售额超过10亿的抗肿瘤重磅药物有15个，其中用于前列癌的药物有2个(多西他赛和亮丙瑞林)，其销售额一直保持增长趋势；另一个适用于前列腺癌的药物戈舍瑞林近年也在 10亿美元左右起伏。CRP(势抵抗性前列腺癌)的治疗是当前前列腺癌治疗的难点和重点之一，也是前列腺癌治疗药物的研究热点。2004 年首次证实多西他赛可延长转移性C R P C患者生存期，使CRPC的治疗取得突破性进展。
自2010年以来，卡巴他赛、Provenge、阿比特龙和Enzalutamide四 种药 物先后得到美国F DA批准。此外，还有多种药物处于研究后期。醋酸阿比特龙2011年4月上市，市场显示强劲增长势头。目前，醋酸阿比特龙的适应症已由化疗失败的前列腺癌患者扩大到化疗前前列腺癌患者的治疗。
另外，醋酸阿比特龙用于乳腺癌适应症已进人1期临床；用于肠癌适应症已进人1 期临床。因此据预测，醋酸阿比特龙 2015年的销售额将超过21亿美元。 国内已经有多达十几家制药企业进行了新药注册审批，市场竞争将趋于白热化，随着新适应症的研究，醋酸阿比特龙的开发将有巨大的市场潜力。
主要参考资料
[1]贺玉林,魏健,李亚楠.醋酸阿比特龙研究开发进展[J].生物技术世界,2014(03):118.
[2]孙键,杨玉雷,郭猛,袁哲东,王华.抗前列腺癌药物醋酸阿比特龙的合成[J].中国新药杂志,2013,22(11):1252-1254+1262.
[3]周爱萍,房虹,李长岭,孙燕.去势抗拒前列腺癌治疗新药醋酸阿比特龙[J].中国新药杂志,2013,22(17):1998-2001.