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美金刚的药理作用

发布日期:2019/11/2 13:16:10

背景及概述[1][2]

帕金森病痴呆是以帕金森为病因,以痴呆为主要症状危害较大的疾病。虽然随着其发病率和社会关注度的增加。虽然临床对帕金森病痴呆发病机制的研究已获得了明确的结论,但迄今为止仍缺乏治愈疗法,仍需研究予以探求。随着其发病率和危害度的增加,进一步提升了对其治疗方法及疗效研究的价值。随着临床对帕金森病认识的加深,帕金森病痴呆逐渐引起学术界的关注。

帕金森病痴呆可进一步削弱患者的自理能力,加速患者致残。药物治疗是延缓帕金森病痴呆病情进展的最主要手段。临床结果显示,帕金森病痴呆主要通过降低患者的认知功能和生活能力来影响其生活质量,为临床治疗提供了研究方向。多巴丝肼联合盐酸多奈哌治疗临床的常规治疗方案虽然能够在一定程度上改善患者的认知功能和生活能力,但难以满足临床医患的需求,且有研究数据显示其安全性较差。

因而改进帕金森病痴呆治疗方法已成为临床亟待解决的问题。盐酸美金刚联合常规治疗用于早期帕金森病痴呆治疗获得显著疗效,但因相关研究数据缺乏,而未能广泛使用。盐酸美金刚以1-氨基-3,5-二甲基金刚烷胺盐酸盐为主要成分,是临床治疗中重度痴呆的常用药物。

药理研究证实盐酸美金刚为新型非竞争性NMDA受体拮抗剂,对N-甲基-D-天冬氨酸受体发挥选择拈抗作用,调节其兴奋性,从而起到保护神经细胞功能的作用;盐酸美金刚具有促进脑源性神经释放营养因子的作用,促进神经细胞功能及认知功能的恢复。虽然现阶段有关盐酸美金刚治疗痴呆的研究较多,且证实了其临床价值,但因其用于早期帕金森病痴呆治疗中价值的研究较少,而影响其在临床的应用。因此分析盐酸美金刚用于早期帕金森病痴呆治疗中对认知功能及生活能力影响的研究,具有重要的临床价值。

适应症[3]

临床用于治疗中、重度老年性痴呆,震颤麻痹综合征。 

规格[3]

片剂:每片10mg;胶囊:每粒10mg

用法用量[3]

口服: 成人或14岁以上青年,第1周每日10mg,以后每日增加10mg。维持量:每次10mg,每日2~3次,需要时还可增加剂量。14岁以下小儿维持量每日 0.55~1.0mg/kg。 

药理作用[3]

本品可直接激动多巴胺受体,并促进多巴胺释放,用于震颤麻痹综合征。本品亦作用于大脑中的谷酰胺系统,是具有中度亲和力的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂,可以改善记忆过程所需谷氨酸的传递,是第一个在阿尔茨海默病和血管性痴呆方面有显著疗效的NMDA拮抗剂,临床研究表明本品用于老年性痴呆患者具有较好的耐受性,在精神病理学和行为测定中产生有统计学意义的显著改善。

药代动力学[3]

美金刚的绝对生物利用度约为100%,Tmax为3-8小时,食物不影响美金刚的吸收。在10-40mg剂量范围内的药代动力学呈线性。血浆蛋白结合率为45%。在人体内,约80%以原形存在。在人体内的主要代谢产物为N-3、5-二甲基-葡萄糖醛酸甙、4-羟基美金刚的同质异构体混合物以及1-亚硝基-3、5-二甲基-金刚烷胺。这些代谢产物都不具有NMDA拮抗活性。在离体实验中未发现本品经细胞色素P450酶系统代谢。

在一项口服14C-美金刚的研究中,平均84%的本品在20天内排出体外,99%以上经肾脏排泄。本品的消除半衰期t1/2为60-100小时。在肾功能正常的志愿者中,总体清除率(Cltot)为170ml/min/1.73m2,其中部分总体肾脏清除率是通过肾小管分泌来实现的。肾小管还可重吸收美金刚,可能与阳离子转运蛋白的参与有关。

在尿液呈碱性条件时,本品的肾脏清除率下降到1/7至1/9。而碱性尿液可见于饮食习惯骤然改变(如从肉食转为素食时)或摄入大量呈碱性的胃酸冲液时。特殊患者人群:在肾功能正常或减退(肌酐清除率50-100ml/min/1.73m2)的老年志愿者中,肌酐清除率与美金刚的总肾脏清除率显著相关。还未研究肝脏疾病对美金刚药代动力学的影响。

由于美金刚只有很小部分被代谢,且代谢产物不具有NMDA拮抗剂活性,因此当存在轻中度肝功能障碍时,美金刚的药代动力学特性不会发生具有临床意义的改变。药代动力学/药效学关系:美金刚剂量为每日20mg时,脑脊液(CSF)中的美金刚浓度达到其ki值(ki=抑制常数),即在人体的额叶皮层为0.5μmol。

不良反应[4]

主要副作用为抗胆碱作用,如眩晕、不安、兴奋、疲劳、头重及口干等症状。

注意事项[3]

1. 服后可有轻微眩晕、不安、头重、口干等。同时饮酒加重不良反应。 

2. 肝功能不良、意识紊乱患者以及孕妇、哺乳妇女禁用。 

3. 肾功能不良时减量。 

药物相互作用[4]

由于本药有抗胆碱作用,故可增加抗胆碱药的作用。与肌肉松弛药丹曲洛林或解痉药巴氯芬同用可能互有影响,应注意调整剂量。

制备[5]

一种盐酸美金刚的制备方法,所述方法包括以下步骤:以铁粉作为还原剂,在弱酸存在下,将1-硝基-3,5-二甲基金刚烷还原为美金刚胺;将得到的美金刚胺酸化成盐,得到盐酸美金刚。本发明的制备方法简单,适于以工业规模生产盐酸美金刚,本发明利用铁粉作为还原剂,避免了Pd/C催化氢化还原硝基带来的爆炸风险,同时简化了工艺操作步骤并改善生产能力,使得盐酸美金刚收率高达83%以上,产物纯度在99.8%以上。

主要参考资料

[1] 孙华, 王泽帅, 曾芳, 等. 盐酸美金刚在早期帕金森病痴呆治疗中的应用[J]. 中国实用神经疾病杂志, 2018, 21(9): 970-974.

[2]罗京京, 何玲, 刘国卿. 治疗阿尔茨海默病新药盐酸美金刚[J]. 中国新药杂志, 2006, 15(9): 742-744.

[3]精神科常用药物手册

[4]常用新药手册

[5]龚喜;文佺佺;赵洪涛;黄春.一种盐酸美金刚的制备方法 . CN201610542531.2,申请日 20160711

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