背景及概述[1][2]
原发性肝癌 (PLC，以下简称肝癌 ) 是临床上最常见的恶性肿瘤之一，全球发病率逐年增长，发病人数超过 62. 6 万 /年，死亡接近 60万/年，在肿瘤致死原因中仅次于肺癌和胃癌，位居第 3。根据美国癌症协会统计，2007年全美新增肝癌 19160例，死亡达 16780例。由于乙型肝炎病毒 ( HB V ) 感染、黄曲霉素、饮水和环境污染以及酗酒等问题，我国已成为全球肝癌发病率最高和死亡最多的国家。
目前，我国肝癌发病约 34. 7万人/年，占到全球的 55%；而死亡 32. 3 万人，占全球的45%，在肿瘤致死原因中仅次于肺癌，位居第 2。因此，肝癌是一种具有 “中国特色 ”的癌症，严重地威胁人民健康和生命。在病理组织学上，一般将肝癌分为 3种类型，其中 90%是肝细胞型肝癌 (HCC )，还有 10%为肝 胆管细胞癌 (I CC ) 和混合性肝癌 (MHC )。
索拉非尼 (Sorafenib，商品名多吉美 )属于分子靶向治疗新药，是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂，可以靶向作用于肿瘤细胞及肿瘤血管上的丝氨酸/苏氨酸激酶及受体酪氨酸激酶等，索拉非尼一方面可以抑制受体酪氨酸激酶KIT和 FLT-3以及 Raf /ME K/E R K途径中丝氨酸/苏氨酸激酶，明显抑制肿瘤细胞增生；另一方面，通过上游抑制受体酪氨酸激酶 VEGFR和 PDG -FR，及下游抑制 Raf /MEK/ERK途径中丝氨酸 /苏氨酸激酶，明显抑制肿瘤血管生成；即可以一石二鸟、双管齐下，同时发挥抗血管生成和抗肿瘤细胞增殖的双重作用。
近两年，索拉非尼治疗肝癌受到高度的关注，临床研究取得了突破性进展，能够有效地阻止病情恶化，明显地延长晚期肝癌患者的生存时间，已成为一种崭新的有效药物和治疗方法，开创了肝癌靶向治疗的新时代。因此，2007年 10月欧盟药品监督管理局、2007年 11月美国食品药品监督管理局和 2008年 6 月我国食品药品监督管理局等相继批准了索拉非尼用于治疗不能手术切除的 HCC。
规格[3]
多吉美片剂：200 mg/片。
用法用量[3]
每日2次，每次400 mg口服，可以空腹或清淡饮食后服用。与华法 林同用时，可使凝血时间延长，国际标准化比率增加，增加出血风险。
应用[4]
用于晚期肾细胞癌、肝癌、胃癌、黑色素瘤。
药理作用 [5]
索拉非尼是一种多激酶抑制剂。临床前研究显示，索拉非尼能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，包括RAF激酶、血管内皮生长因子受体-2(VEGF-2)、血管内皮生长因子受体-3(VEGF-3)、血小板衍生生长因子受体-β(PDGFR-β)、KIT和FLT-3。由此可见，索拉非尼具有双重抗肿瘤效应，一方面，它可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；另一方面，它又可通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。
药代动力学[5]
索拉非尼口服的平均相对生物利用度为 38 %~49%，平均终末消除半衰期为 24~48小时，高脂饮食可使索拉非尼的吸收降低 29%。单剂 400m g给药后的平均浓度为1.67~2.13m g /L，中位达峰时间为 4~8 小时 ；400m g每日两次给药 7天后达血药稳态浓度，稳态血药峰浓度为 7.7 m g /L。索拉非尼与血浆蛋白结合率达 99.5%。索拉非尼主要在肝脏经氧化和葡萄糖苷酸化代谢，分别由 CYP - 3A4和 UGT1A9 催化。
索拉非尼的代谢产物有多个，包括 5个氧产物和2个糖苷化物。在达稳态浓度后，血循环中索拉非尼主要以原形存在，占 70%~85%，代谢产物 M 2占 16.7%，M 4占 1%，M 7占 0.5 %。索拉非尼在不同病人间的药代动力学有显著差异，不能用年龄、性别、体重来解释。但尽管如此，在给定的剂量条件下，索拉非尼的副作用与其血浆浓度暴露程度无明显相关性。
Child Pugh A 和 B级肝功能异常以及轻和中度肾功能损害对索拉非尼的药代动力学无明显影响。索拉非尼主要经粪便排泄占 77%，尿液排泄占 19%，其中粪便排出物中原药占给药剂量的 50.7%。临床研究表明，索拉非尼与健择和奥沙利铂联合应用时不增加各自的暴露，但与阿霉素联合时，可使后者的 AUC和峰浓度分别增加 21 %和 34%，与 CPT - 11联合时，使后者的活性代谢产物 SN38的暴露增加 67%~120%。
索拉非尼剂量为 400m g或低于400mg每日两次时，耐受性良好。当剂量达到 600mg和 800m g每日两次时，皮肤和胃肠道毒性明显增加。 800m g每日两次的剂量限制性毒性为 Ⅲ度腹泻和疲乏，600m g每日两次时的剂量限制性毒性为 Ⅲ度皮疹。大多数接受 600~800mg每日两次的病人最终由于不良反应而减量至400mg。因此，索拉非尼口服的耐受剂量为400m g，每日两次。当剂量超过 400mg每日两次时，AUC的增加与剂量增加不成比例。
不良反应[3]
常见出血、胃肠道出血、呼吸道出血，少数可威胁生命。常见恶心、呕吐、腹泻、乏力、手足皮肤反应、脱发、淋巴细胞减少、脂肪酶和淀粉酶增加、低磷血症。偶见瘙痒、厌食和便秘、轻中度高血压、感觉神经病变、贫血、中性粒细胞减少和血小板减少、转氨酶一过性升高。罕见高血压危象。胰腺炎不常见。
注意事项[6]
本品可增加患者出血的风险，合用华法林治疗的患者应定期进行相关检查；有出血(如胃肠道出血)倾向的患者应慎用。可引起骨髓抑制(中性粒细胞减少和血小板减少)，故既往进行过放疗和化疗的患者应谨慎。有活动性感染者(包括真菌或病 毒感染)在用药前先进行相关治疗；曾经感染过带状疱疹、单纯疱疹等疱疹病毒或有其他病毒感染既往史者，在用药后可能使感染复发。妊娠、哺乳期妇女及儿童禁用。
用药说明[4]
1. 饭前1 h或餐后2 h口服。
2. 索拉非尼治疗前6周每周测血压一次。
3. 服用索拉非尼期间，不宜肌内注射，避免碰撞。
4. 加强皮肤护理 注意皮肤保湿，避免手足摩擦、受压，避免暴晒。有皮肤损害者可用硫酸镁溶于温水中，浸泡患处。
药物相互作用[3]
CYP3A4诱导剂如圣约翰草、苯 妥英钠、地塞米松、利福平和苯巴比妥降低本品的血药浓度。
制备[7]
一种索拉非尼的制备方法，包括以下工艺步骤：
1) 制备索拉非尼粗品
以化合物Ⅱ(4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺)和化合物Ⅲ(4-氯-3-三 氟甲基苯基氨甲酰基咪唑)为原料，在对化合物Ⅲ呈惰性的有机溶剂中反应生成索拉非尼粗品；
2) 索拉非尼粗品精制
用有机溶剂与有机或者无机酸溶解索拉非尼粗品，再加入难溶性溶剂使索拉非尼析出，获得索拉非尼纯品。
主要参考资料
[1] 秦叔逵, & 龚新雷. (2008). 索拉非尼治疗原发性肝癌的研究进展. 临床肿瘤学杂志, 13(12), 1057-1068.
[2] 周爱萍, & 孙燕. (2006). 多靶点抗肿瘤新药索拉非尼的研究进展. 癌症进展, 4(6), 529-533.
[3] 常用新药精汇手册
[4] 护士安全用药手册
[5] 肿瘤化疗处方手册
[6] 新编妇幼专科用药速查手册
[7] CN201410777342.4 .一种索拉非尼的制备方法