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特比萘芬说明书

发布日期:2018/11/16 10:00:07

背景及概述[1][2]

盐酸特比萘芬属于烯丙胺类抗真菌药物,是20世纪90年代上市的七个新 合成抗真菌药物之一。因其抗菌谱广,可杀菌,疗效高,毒副反应低,而受到 世人瞩目。主要用于治疗甲癣、足癣、手癣、体癣、股癣及花斑癣,阴道念珠 菌感染等疾病。特比萘芬于1993年进入我国市场,后由山东齐鲁制药厂于1995 年合成出了盐酸特比萘芬原料,并按二类新药进行了原料和软膏制剂的申报,获得了国家相关部门的批准,1997年转为准字号。

随着市场的推广和深入开发,临床应用已日益广泛,取得了很好的经济效益和社会效益。但目前仅有片剂、散剂等剂型。而主药成分盐酸特比萘芬不仅具有特臭气味,而且由于结构的不饱和程度较高,萘环上电子云密度亦高,且是有机大分子所成盐,故易于受光、热及湿度影响,易发生分解,破坏其分子结构,主要生成有双键顺式结构、聚合物、氮氧化物及萘醌等多种杂质,从而在较大程度上影响 其制剂的稳定性及疗效。

随着现代药剂学制剂工艺的发展和患者的临床需求及出于患者用药安全的考虑,有必要进一步研究盐酸特比萘芬新剂型、新载药制备工艺,以满足患者的需求。虽然以上新载药制备工艺尤其是经皮给药系统的研究仍处于研究阶段,但随着研究的深入和创新,为制备高效低毒新剂型、经皮给药制剂打下坚实的基础。目前的上市品种还不能完全满足临床的需要,亟待药学工作者的努力,以期将来工业化生产高效低毒新剂型、经皮给药外用制剂,造福于患者。

规格[3]

盐酸特比萘芬乳膏:1%10 g:0.1 g。 

盐酸特比萘芬凝胶:10 g:0.1 g。 

盐酸特比萘芬溶液:10 g:0.1 g。 

盐酸特比萘芬搽剂:10 mL:0.1 g。 

盐酸特比萘芬喷雾剂:15 mL:0.15 g。 

盐酸特比萘芬散剂:10g:0.1 g。 

常见剂型及特点[2]

由于盐酸特比萘芬难溶于水、易溶于乙醇、略溶丙二醇等特点,其药辅材料和制剂工艺是药剂工作者的重点研究内容。

1. 片剂、胶囊剂

口服给药,适合于发病重、易复发的严重感染,但疗程长,容易引发一些不良发应。制剂工艺一般采用湿法制粒,为提高盐酸特比萘芬的溶出速率,选择理想辅料如:先用乙醇溶解或其他溶剂溶解等,也可使用冻干法或粉末直接压片法制备分散片,提高溶出速率。

2. 乳膏剂

外用半固体制剂,制备简单,可供选择的辅料更广泛,可使用二甲基亚砜或丙二醇等溶解药物,添加并与已制备好的研磨均匀即可,同时辅料可促进皮肤吸收。乳膏具有起效快、杀菌活性强、疗效高、毒副作用低、使用方便、患者依从性好的优点,但患者易复发,若与口服药联用效果更好。

3. 喷雾剂

外用液体制剂为上市品种,由于特比萘芬杀菌浓度与抑菌浓度基本相同,最低有效浓度(MEC)范围为 0.008~0.125μg/ml,最低抑菌浓度(MIC)范围为0.008~0.25 μg/ml,是抗真菌药物中浓度最低的,故适合制备成气雾剂。该产品使用方便、安全、疗效较好,适合初次发现、面积较小的皮肤真菌病患者,或用于联合口服治疗,效果更佳。

4. 散剂

该制剂为已经上市品种,其制备简单、外用覆盖面大,具保护、收敛作用,能吸收组织渗出液,临床适用于典型症状的水疱、糜烂型浅部真菌病患者,尤其脚癣,而且可撒少量于鞋中、袜子内及脚上用来预防脚癣。

5. 凝胶剂

该制剂制备简单,其优点为表面附着性强、涂展性好,可延长药物在附着面的滞留时间,强化了药物的作用。

1)外用半固体凝胶剂:以卡波姆 940 为凝胶基质,使用了三乙醇胺调节 p H 值(pH值为 6~12 时卡波姆的黏度最大),得到合适稠度的半固体凝胶,并使用了皮肤促进剂二甲基亚砜、丙二醇具有能提高皮肤局部药物浓度、释放药物快、易清洗、无油腻感、效果优于乳膏等特点,可以用来治疗一般性皮肤性真菌病。

2)鼻用半固体凝胶剂:该制剂为水凝胶制剂,以卡波姆940为凝胶基质,使用三乙醇胺调节p H值,可以得到稠度合适鼻腔使用的凝胶剂;也可以增溶药物,即再使用聚山梨酯80作为药物的增溶剂,甘油作为保湿剂。该制剂无毒、无刺激、p H值符合生理要求,可用于治疗真菌性鼻窦炎。

6. 栓剂与阴道泡腾片

这两种制剂常用于女性霉菌性阴道炎治疗,制备工艺简单、使用方便、疗效确切、安全性高。盐酸特比萘芬阴道泡腾片,主要使用酒石酸、碳酸氢钠等泡腾剂,药物使用极细粉,采用一次性混合制片的方法,使崩解时限缩短至2.8 min,从而起效更快,是一种安全高效的外用药物。

片剂可在阴道分泌液作用下润湿、崩解,产生细微而丰富的泡沫,扩大了药物与病灶部位的接触,因而局部药物浓度大、起效快,且无任何全身不良反应。但药物滞留病变部位时间短,需频繁用药,降低了患者用药的依从性。而栓剂通过采用水溶性的基质聚乙二醇(PEG4000-PEG6000=7 ∶ 1),不仅达到预期的局部治疗目的,同时延长了药物在给药部位的作用时间,减少了用药次数且可保持长时间的抑菌及杀菌效果。

7. 滴眼剂

辅料羟丙基β-环糊精具有中空圆筒状结构,圆筒内亲水,圆筒外疏水。盐酸特比萘芬为脂溶性药物,不溶于水,刺激性大。由于羟丙基β-环糊精和聚山梨酯 80 的加入,不仅可增加药物的溶解度,提高药物的稳定性和渗透性从而加快药物的吸收,还可掩盖药物的刺激性基团,降低眼球充血的发生率和严重性。该制剂符合滴眼剂质量要求,药动学研究表明,单次滴眼在兔眼角膜及房水中的含量均高于多数真菌的MIC,可用于真菌性角膜炎的治疗。

8. 搽剂、贴剂等

搽剂制备工艺简单、皮肤滞留时间短、使用量少,主要外用于皮肤真菌感染。通过实验表明,贴剂使用中药物可以留在皮肤中,药物的皮肤透过率很低,且随着时间的延长,皮肤贮药量随之增加。因此该贴剂可发挥局部长效的治疗作用,有望开发成长效经皮给药制剂。

用法用量[4]

口服: 0.25g,qd。疗程视感染程度而定,体癣、股癣为2~4周,手癣、足癣为2~6周,皮肤念珠菌病2~4周,头癣4周,甲癣6周至3个月。外用于患处,治疗体癣、股癣,bid,连用1~2周;手足癣、花斑癣,bid,连用2~4周。当肌酐清除率小于50ml/min,或血清肌酐大于30μmol/L时,剂量应减少50%。儿童口服,2岁以上儿童且体重小于20kg者,62.5mg,qd;体重20~40kg者,0.125g,qd;体重大于40kg者,0.25g,qd,疗程均同成人。不推荐用于2岁以下儿童。

应用[4]

内服适用于治疗:① 由毛癣菌(红色毛癣菌、须癣毛癣菌、疣状毛癣菌、断发癣菌和紫色毛癣菌等),小孢子菌和絮状表皮癣菌等引起的皮肤、头发和指趾甲的感染。② 各种癣病以及由念珠菌引起的皮肤酵母菌感染。③ 由发霉菌引起的甲癣(甲真菌感染)。

药理作用 [4]

为丙烯胺类抗菌药物,抗菌谱主要有发癣菌、大小孢子菌、絮状表皮癣菌、霉菌、双相真菌。对酵母菌属的作用较咪唑类药弱。对白色念珠菌仅有抑制作用。对孢子丝菌、其他念珠菌、曲霉菌和隐球菌无效。作用机制是干扰真菌细胞早期的生物合成,从而导致麦角甾醇的缺乏及细胞内角鲨烯的聚积,使真菌细胞死亡。

药代动力学[4]

口服吸收良好,单次给药0.25g,2h后血浆浓度峰值可达0.97μg/ml。吸收t1/2为0.8h,分布t1/2为4.6h。口服后很快分布于真皮内,并集中于亲脂性的角质层内。此外,本品可从皮脂内排出,故毛囊、毛发和皮肤中具有较高的浓度,在甲板中也有较高的浓度。本品的代谢产物没有生物活性,主要从尿中排出。

不良反应[4]

轻度胃肠道反应和皮肤反应。偶见有味觉改变,包括味觉消失。

注意事项[3]

1. 对本品过敏者、孕妇、哺乳期妇女不宜使用。

2. 肾功能不全者应慎用;肝功能不全者,应适当减少剂量。

和肝药酶抑制剂如西咪替丁等同用可使本品的清除率减慢,血浆半衰期延长;和肝药酶诱导剂同用如利福平能加快本品的代谢,使血浆清除率加快1倍,排泄半衰期缩短一半以上。当和以上药物同用时应考虑适当调整用药剂量。

制备[5]

方法1:以叔丁基乙炔为原料与有机锂试剂或格氏试剂反应后,再与丙烯醛反 应制得到6,6二甲基-1-庚烯-4-炔-3-醇,再经卤化反应得到1卤-6,6二甲基-2- 庚烯-4-炔,再与N-甲基-1-萘甲胺反应,用盐酸成盐制得盐酸特比萘芬。具体可 见专利CN031139198.7(特比萘芬盐酸盐的合成),反应式如下所示:

方法2:一种盐酸特比萘芬的制:备方法,其特征是,以一甲胺水溶液与(E)-1,3二氯丙烯为原料进行反应得到 (E)-1-甲胺基-3-氯-丙烯;然后(E)-1-甲胺基-3-氯-丙烯与叔丁基乙炔进行反应得到 (E)-N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)甲胺;然后(E)-N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基) 甲胺再与1-氯-甲基萘进行反应得到特比萘芬,再加入盐酸成盐后得到盐酸特比萘芬。

步骤1,(E)-1-甲胺基-3-氯-丙烯的合成

将一甲胺水溶液加入反应瓶中,搅拌下降温至0~5℃,滴加(E)-1,3二氯 丙烯,滴加完毕,自然升至室温进行,反应至气相检测(E)-1,3二氯丙烯的反应 比例至2%以下(通常反应5~6小时);反应液分层后,有机相经水洗、干燥、 抽滤后得到(E)-1-甲胺基-3-氯-丙烯,其中(E)-1,3二氯丙烯与一甲胺的摩尔比为 1:3~5。所述一甲胺水溶液的浓度为20~50%,更优选为30%。

步骤2,(E)-N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)甲胺的合成

将(E)-1-甲胺基-3-氯-丙烯加入到四氢呋喃和正丁胺的混合溶液中,加入氯 化钯和碘化亚铜,三苯基膦,滴加叔丁基乙炔,50~60℃保温,气相检测叔丁 基乙炔反应比例至2%以下(约反应15小时),蒸干四氢呋喃,加入正己烷溶解, 氨水洗涤,蒸干正己烷。减压蒸馏可得含量97%以上。其中(E)-1-甲胺基-3-氯- 丙烯:叔丁基乙炔的摩尔比=1:0.98~1.01。

步骤3,盐酸特比萘芬的合成

将1-氯-甲基萘加入到碳酸钾水溶液中,加入相转移催化剂聚乙醇400-600, 滴加(E)-N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)甲胺,50~55℃反应至取样检测1-氯-甲 基萘和(E)-N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)甲胺的反应比例,两种反应物残留控 制0.5%以下(反应时间一般为4~5小时)。反应液加入氯仿搅拌,分层,有机 相进行水洗后滴加稀盐酸至PH=2;分去水层,水洗有机相至中性,蒸干氯仿加 乙酸乙酯加热回流20~40分钟,降温离心得盐酸特比萘芬粗品,再用异丙醇溶 解结晶,抽滤,烘干即得成品。

主要参考资料

[1] CN03117553.8 盐酸特比萘芬的胶囊制剂

[2] 盐酸特比萘芬药物制剂的研究进展

[3] 最新皮肤科药物手册

[4] 临床用药速查手册

[5] CN201210454165.7 一种盐酸特比萘芬的制备方法

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