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索马鲁肽的说明书

发布日期:2018/11/21 13:11:37

概述【1】【2】

诺华公司宣布美国FDA批准索马鲁肽(semaglutide,0.5 mg 或 1 mg 注射液)治疗成人2型糖尿病。此药是高血糖素样肽(GLP-1)受体激动剂,刺激胰岛素分泌,降低高血糖素分泌,与血白蛋白结合半衰期为1周,故用预充笔每周1次给药,辅助饮食和运动,改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

Ⅲa期临床试验包含8次试验,入选>8000名伴有高危心血管疾病的成人2型糖尿病患者,观察2年期心血管疾病事件表现试验,评价用药的安全性。FDA批准根据Ⅲa期临床试验,显示用药组糖化血红蛋白较安慰剂组降低,与西他列汀(stagliptin)和艾塞那肽(lexenatide)缓释剂组有显著性差异。最常见副作用是恶心、呕吐、腹泻、腹痛和便秘。

用途及用法

索马鲁肽是通过基因重组技术,利用酵母生产的人胰高糖素样肽 -1 类似物,与人 GLP-1 具有 94%的序列同源性。它结合饮食和运动,用于2 型糖尿病成人患者的血糖控制,经皮下注射给药,每周 1 次,注射部位可选择腹部、大腿或者上臂。上市剂型为注射剂,本品为可调节剂量、一次性预填充注射笔,由笔型注射器和装有 1.5 mL 液体(含 2 mg 索马鲁肽)的笔芯组成。

索马鲁肽的药理作用【3】

索马鲁肽为 GLP-1 类似物,与人 GLP-1 有 94%同源性。本品由酵母发酵产生肽链。索马鲁肽的长效机制是基于对结构的修饰,索马鲁肽在第 8 位修改为 α- 氨基异丁酸,用来增加稳定作用,避免被DPP-4 酶降解。此外,通过结构修饰,把肽链第 26位的赖氨酸位置连接上 18 碳脂肪二酸侧链,相比C16 的利拉鲁肽,增长的碳链对白蛋白的亲和力增强 5~6 倍,与白蛋白结合,增大了本品的分子量,避免快速被肾脏清除并防止代谢性降解,延长体内半衰期。

并把 34 位的赖氨酸替换成精氨酸,以确保26位C 18 侧链的稳定性。因此,本品半衰期长达1周,本品为预充式笔,含量 2 mg∶1.5 mL。索马鲁肽为 GLP-1 受体激动剂,结合且激活GLP-1 受体,通过介导 GLP-1 受体,以葡萄糖依赖的方式,刺激胰岛素分泌,并降低胰高血糖素分泌。此外,血糖降低也与餐后初始阶段延迟胃排空有关。

药效学【3】

索马鲁肽可降低空腹和餐后血糖并减轻体重。通过对索马鲁肽 12 周药效学评价,对于 T2D 患者,索马鲁肽 1 mg 可显著降低空腹血糖水平。本品可使空腹葡萄糖降低 29 mg•dL -1 (较之安慰剂,降低 22%),餐后 2 h 葡萄糖降低 74 mg•dL -1 (降低36%),平均 24 h 葡萄糖浓度降低 30 mg•dL -1 (降低 22%)。本品还可降低 T2D 患者空腹和餐后胰高血糖素水平:较之安慰剂,本品可使空腹胰高血糖素分泌降低 8%,餐后胰高血糖素应答反应降低14%~15%,24 h 胰高血糖素浓度平均降低 12%。

药代动力学【3】

T2D 患者无论在皮下、腹部、大腿或上臂注射本品,血药浓度均相似。本品生物利用度 89%,中位达峰时间 24~36 h。患者皮下注射本品 0.5 或1 mg,每周 1 次,4~5 周后,达到稳态浓度,平均稳态血药浓度大约分别为 65.0 和 123.0 ng•mL -1 。

本品平均表观分布容积约为 12.5 L,血浆白蛋白结合率 >99%,表观清除率约为 0.05 L•h -1 ,半衰期约为 1 周,在停药 5 周后,血液中仍可检测到索马鲁肽。本品主要代谢途径为蛋白酶剪切肽链和脂肪酸侧链的一系列的 β- 氧化。本品主要通过尿液和粪便排泄,其中,约 3% 以药物原形从尿液中排泄。

安全性【4】

索马鲁肽在一系列研究中显示出了较好的安全性和耐受性,各个研究的数据结果一致。最常见的不良反应为胃肠道反应,且可以随着时间消失。因不良反应退出研究最常见的原因是也是胃肠道反应。索马鲁肽 0.5 mg 组、1 mg 组与安慰剂组胃肠道反应分别为 32.7%,36.4%,15.3%。此外,还有消化不良(3.5%,2.7%,1.9%),嗳气(2.7%,1.1%,0%),肠胃气胀(0.4%,1.5%,0.8%),胃食管返流疾病(1.9%,1.5%,0.0%),胃炎(0.8%,0.4%,0.8%)。因为胃肠道不良反应中断治疗的患者分别为 3.1%、3.8% 及 0.4%。

当本品单用时,0.5 mg 组和 1 mg 组症状性低血糖发生率分别为 1.6% 与 3.8%。而当联用磺酰脲类降糖药时,发生率分别升至 17.3% 及 24.4%,严重低血糖发生率分别为 0.8% 和 1.2%。此外,所有研究中,索马鲁肽组的淀粉酶水平增加 13%,脂肪酶增加 19%~30%。

用量与用法

本品起始剂量 0.25 mg,皮下注射,每周 1 次,连续 4 周;此后,剂量增至每次 0.5 mg;如果血糖控制不佳,0.5 mg 剂量在维持 4 周后再增至极量每次 1 mg,每周 1 次。每周可在任意时间给药,但两次给药间隔应超过 2 d。如果漏服,应在 5 d 内补充注射;超过 5 d,按照原计划进行下次给药。

特殊人群【4】

尚未确定在儿童患者中索马鲁肽的安全性和有效性,暂不推荐用药。索马鲁肽对于治疗 2 型糖尿病患者,受试者年龄 65 岁以上与较年轻受试者间比较,未观察到安全性或有效性的总体差别,但不排除老年患者个体有更大的敏感性。对于轻度,中度或重度肝损伤或肾损伤患者,与健康受试者相比,它的动力学状况无临床意义上的差别,所以无需调整剂量。

目前尚无本品用于妊娠妇女的充分数据,动物研究已经表明本品具有生殖毒性,本品对人类的潜在风险尚不清楚,建议本品不得在妊娠期间使用,如果患者在治疗期间计划怀孕或已经怀孕,应停止本品治疗。此外,鉴于索马鲁肽在兔的乳汁中出现,本品不得在患者哺乳期内使用。

药品不良反应

索马鲁肽导致的常见不良反应(发生率高于 5%)包括恶心、呕吐、腹泻和便秘。

药物相互作用【4】

体外实验证实,索马鲁肽并不抑制或诱导 CYP酶,与药物转运蛋白也不发生作用。索马鲁肽可致胃排空延迟,与口服药物同用时可以降低口服药物的吸收速率和吸收程度。目前尚未发现索马鲁肽与二甲双胍、阿托伐他汀、华法林、地高辛及口服避孕药有相互作用。

参考文献

[1]黄世杰.FDA批准索马鲁肽注射液治疗成人2型糖尿病[J].国际药学研究杂志,2018,45(05):352.

[2]杨铁军,产业专利分析报告  第41册  糖尿病药物,知识产权出版社,2016.06,第206页

[3]朱翊,封宇飞.GLP-1受体激动剂索马鲁肽的药理与临床评价[J].临床药物治疗杂志,2018,16(03):17-21+27.

[4]张恩景,李玉萍.长效胰高血糖素样肽-1受体激动剂索马鲁肽[J].中南药学,2018,16(06):817-820.

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