概述【1】【2】
诺华公司宣布美国FDA批准索马鲁肽（semaglutide，0.5 mg 或 1 mg 注射液）治疗成人2型糖尿病。此药是高血糖素样肽（GLP-1）受体激动剂，刺激胰岛素分泌，降低高血糖素分泌，与血白蛋白结合半衰期为1周，故用预充笔每周1次给药，辅助饮食和运动，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。
Ⅲa期临床试验包含8次试验，入选＞8000名伴有高危心血管疾病的成人2型糖尿病患者，观察2年期心血管疾病事件表现试验，评价用药的安全性。FDA批准根据Ⅲa期临床试验，显示用药组糖化血红蛋白较安慰剂组降低，与西他列汀（stagliptin）和艾塞那肽（lexenatide）缓释剂组有显著性差异。最常见副作用是恶心、呕吐、腹泻、腹痛和便秘。
用途及用法
索马鲁肽是通过基因重组技术，利用酵母生产的人胰高糖素样肽 -1 类似物，与人 GLP-1 具有 94%的序列同源性。它结合饮食和运动，用于2 型糖尿病成人患者的血糖控制，经皮下注射给药，每周 1 次，注射部位可选择腹部、大腿或者上臂。上市剂型为注射剂，本品为可调节剂量、一次性预填充注射笔，由笔型注射器和装有 1.5 mL 液体（含 2 mg 索马鲁肽）的笔芯组成。
索马鲁肽的药理作用【3】
索马鲁肽为 GLP-1 类似物，与人 GLP-1 有 94%同源性。本品由酵母发酵产生肽链。索马鲁肽的长效机制是基于对结构的修饰，索马鲁肽在第 8 位修改为 α- 氨基异丁酸，用来增加稳定作用，避免被DPP-4 酶降解。此外，通过结构修饰，把肽链第 26位的赖氨酸位置连接上 18 碳脂肪二酸侧链，相比C16 的利拉鲁肽，增长的碳链对白蛋白的亲和力增强 5~6 倍，与白蛋白结合，增大了本品的分子量，避免快速被肾脏清除并防止代谢性降解，延长体内半衰期。
并把 34 位的赖氨酸替换成精氨酸，以确保26位C 18 侧链的稳定性。因此，本品半衰期长达1周，本品为预充式笔，含量 2 mg∶1.5 mL。索马鲁肽为 GLP-1 受体激动剂，结合且激活GLP-1 受体，通过介导 GLP-1 受体，以葡萄糖依赖的方式，刺激胰岛素分泌，并降低胰高血糖素分泌。此外，血糖降低也与餐后初始阶段延迟胃排空有关。
药效学【3】
索马鲁肽可降低空腹和餐后血糖并减轻体重。通过对索马鲁肽 12 周药效学评价，对于 T2D 患者，索马鲁肽 1 mg 可显著降低空腹血糖水平。本品可使空腹葡萄糖降低 29 mg•dL -1 （较之安慰剂，降低 22%），餐后 2 h 葡萄糖降低 74 mg•dL -1 （降低36%），平均 24 h 葡萄糖浓度降低 30 mg•dL -1 （降低 22%）。本品还可降低 T2D 患者空腹和餐后胰高血糖素水平：较之安慰剂，本品可使空腹胰高血糖素分泌降低 8%，餐后胰高血糖素应答反应降低14%~15%，24 h 胰高血糖素浓度平均降低 12%。
药代动力学【3】
T2D 患者无论在皮下、腹部、大腿或上臂注射本品，血药浓度均相似。本品生物利用度 89%，中位达峰时间 24~36 h。患者皮下注射本品 0.5 或1 mg，每周 1 次，4~5 周后，达到稳态浓度，平均稳态血药浓度大约分别为 65.0 和 123.0 ng•mL -1 。
本品平均表观分布容积约为 12.5 L，血浆白蛋白结合率 >99%，表观清除率约为 0.05 L•h -1 ，半衰期约为 1 周，在停药 5 周后，血液中仍可检测到索马鲁肽。本品主要代谢途径为蛋白酶剪切肽链和脂肪酸侧链的一系列的 β- 氧化。本品主要通过尿液和粪便排泄，其中，约 3% 以药物原形从尿液中排泄。
安全性【4】
索马鲁肽在一系列研究中显示出了较好的安全性和耐受性，各个研究的数据结果一致。最常见的不良反应为胃肠道反应，且可以随着时间消失。因不良反应退出研究最常见的原因是也是胃肠道反应。索马鲁肽 0.5 mg 组、1 mg 组与安慰剂组胃肠道反应分别为 32.7%，36.4%，15.3%。此外，还有消化不良（3.5%，2.7%，1.9%），嗳气（2.7%，1.1%，0%），肠胃气胀（0.4%，1.5%，0.8%），胃食管返流疾病（1.9%,1.5%，0.0%），胃炎（0.8%，0.4%，0.8%）。因为胃肠道不良反应中断治疗的患者分别为 3.1%、3.8% 及 0.4%。
当本品单用时，0.5 mg 组和 1 mg 组症状性低血糖发生率分别为 1.6% 与 3.8%。而当联用磺酰脲类降糖药时，发生率分别升至 17.3% 及 24.4%，严重低血糖发生率分别为 0.8% 和 1.2%。此外，所有研究中，索马鲁肽组的淀粉酶水平增加 13%，脂肪酶增加 19%~30%。
用量与用法
本品起始剂量 0.25 mg，皮下注射，每周 1 次，连续 4 周；此后，剂量增至每次 0.5 mg；如果血糖控制不佳，0.5 mg 剂量在维持 4 周后再增至极量每次 1 mg，每周 1 次。每周可在任意时间给药，但两次给药间隔应超过 2 d。如果漏服，应在 5 d 内补充注射；超过 5 d，按照原计划进行下次给药。
特殊人群【4】
尚未确定在儿童患者中索马鲁肽的安全性和有效性，暂不推荐用药。索马鲁肽对于治疗 2 型糖尿病患者，受试者年龄 65 岁以上与较年轻受试者间比较，未观察到安全性或有效性的总体差别，但不排除老年患者个体有更大的敏感性。对于轻度，中度或重度肝损伤或肾损伤患者，与健康受试者相比，它的动力学状况无临床意义上的差别，所以无需调整剂量。
目前尚无本品用于妊娠妇女的充分数据，动物研究已经表明本品具有生殖毒性，本品对人类的潜在风险尚不清楚，建议本品不得在妊娠期间使用，如果患者在治疗期间计划怀孕或已经怀孕，应停止本品治疗。此外，鉴于索马鲁肽在兔的乳汁中出现，本品不得在患者哺乳期内使用。
药品不良反应
索马鲁肽导致的常见不良反应（发生率高于 5%）包括恶心、呕吐、腹泻和便秘。
药物相互作用【4】
体外实验证实，索马鲁肽并不抑制或诱导 CYP酶，与药物转运蛋白也不发生作用。索马鲁肽可致胃排空延迟，与口服药物同用时可以降低口服药物的吸收速率和吸收程度。目前尚未发现索马鲁肽与二甲双胍、阿托伐他汀、华法林、地高辛及口服避孕药有相互作用。
参考文献
[1]黄世杰.FDA批准索马鲁肽注射液治疗成人2型糖尿病[J].国际药学研究杂志,2018,45(05):352.
[2]杨铁军,产业专利分析报告 第41册 糖尿病药物,知识产权出版社,2016.06,第206页
[3]朱翊,封宇飞.GLP-1受体激动剂索马鲁肽的药理与临床评价[J].临床药物治疗杂志,2018,16(03):17-21+27.
[4]张恩景,李玉萍.长效胰高血糖素样肽-1受体激动剂索马鲁肽[J].中南药学,2018,16(06):817-820.