乙内酰脲的作用和应用

2020/10/24 7:56:57

背景及概述【1】

乙内酰脲(Hydantoin)又名海因、妥因,化学名称为2,4-咪唑啉二酮,1861年Baeyer用尿酸降解物尿囊素通过加氢首次获得乙内酰脲,虽然乙内酰脲制备方法已经问世150余年,但真正对此物进行深入研究还是20世纪60年代之后的事。

乙内酰脲是德国化学家 Baeyer 于 1861年在他对尿酸的研究中,作为一种尿囊素的缩合(或加氢)产物首次发现并分离提取得到的。同年,Baeyer 还发现乙内酰脲可以通过四氧嘧啶酸和碘化氢发生还原反应得到,而且乙内酰脲可以和氢氧化钡反应生成钡盐和一种羧酸,即乙内酰脲酸,对此 Baeyer也进行了大量的研究。最初 Baeyer 将乙内酰脲与仲班酸类比,将其归入仲班酸一类物质,由于仲班酸又名草酰脲,于是Baeyer 将其命名为乙内酰脲。

个提出乙内酰脲结构的是 Kolse,他认为乙内酰脲中的两个氮原子是通过共价键结合在一起的,因此两个氮原子一定处在邻位的位置上,但是这种推理很快被 Strecker 所推翻,它通过溴乙酰脲和氮气在酒精溶液中反应,生成溴化氨和乙内酰脲,确定了乙内酰脲的环状酰脲结构,这种结构被一致认可为乙内酰脲的正确结构图。天然存在的乙内酰脲可以从各种亚洲悬铃木属树木的芽萌中分离出来,也可以从甜菜的白芽提取得到,甲基取代的乙内酰脲可以从含增血压物质睾丸提取物和腐烂的鲸肉中获得。尿囊素是少数几种天然乙内酰脲类化合物之一,由于最初发现于牛尿囊中,故称尿囊素。它是嘌呤代谢后的产物,存在于除人类以外的大多数哺乳动物尿,动植物胚胎以及某些植物叶中。

作用

目前,乙内酰脲及其化合物可从中药独角莲、蛤蟆油、某些海洋生物及菌类等物质中进行生物提取,也可以根据结构式使用多种方法进行人工合成。由于乙内酰脲的取代部位和取代基团各异,且取代的基团又各具生物活性,基团与基团之间相互作用,导致乙内酰脲类化合物具有多种药理作用。

乙内酰脲类化合物药理作用广泛,涉及到神经肌肉系统、呼吸系统、心血管系统、免疫系统、内分泌等系统,具有抗痉挛、抗菌消炎、止咳平喘、降低血糖、抗心律失常、抗肿瘤等药理作用,在治疗炎症、类风湿性关节炎等自身免疫性系统性疾病、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、高血压、肿瘤、惊厥、癫痫症等疾病方面,乙内酰脲类化合物都有很好的应用前景和研究价值。目前,除卤代乙内酰脲类化合物广泛应用于消毒杀菌和苯基乙内酰脲类化合物用于抗惊厥和心律失常外,大部分乙内酰脲类化合物的药理作用还处于研究阶段。

应用【2】

1、杀灭微生物作用

卤代二甲基乙内酰脲类化合物是一类新型卤胺型广谱消毒杀菌剂,对细菌繁殖体、病毒、真菌及细菌芽孢都有杀灭作用。其杀菌作用主要是在水中释放次卤酸,分解形成的氧化作用;以及释放出的自由的活化卤素与含氮的物质发生反应形成卤化胺的干扰细菌细胞代谢的作用。

2、抗炎

Launay Miehele等副报道,l-甲基乙内酰脲类化合物可以作为抗炎制剂,是治疗炎症或免疫性疾病的有效成分,对于白细胞聚合素和ICAM都有拮抗作用,可用于类风湿性关节炎的治疗。

3、消除活性氧和自由基

据文献报道,l-甲基乙内酰脲类化合物能消除羟基自由基活性和抑制活化的淋巴细胞破坏内皮细胞。通过自选捕捉ESR技术(若被测物质有羟基自由基消除活性,则信号被抑制),发现信号强度与原来相比减少了50%。L-甲基海因类化合物作为消除活性氧和自由基的有效物质,可以用于治疗一系列由于活性氧和自由基引起的疾病,如:心肌梗塞,重新灌注障碍,自身免疫病,肺部纤维化疾病,皮肤病,关节病,抗癌药物副作用,放射性疾病,败血症休克,白内障等。

4、降低血糖

Lenaga Kazuharu等脚报道,在大鼠的常规实验中,l-甲基-5-羟基乙内酰脲25 mg/kg的剂量可以降低血糖33.9%。报道乙内酰脲类化合物在治疗糖尿病及糖尿病并发症和循环系统疾病方面的较多,此类衍生物或其盐类是一种可以口服治疗糖尿病的有效物质。可以作为葡萄糖激酶的激活剂,从而使胰岛素增多,治疗Ⅱ型糖尿病。

5、钠离子通道阻滞剂

据文献报道,烷基取代的乙内酰脲类化合物可以利用小鼠的前脑脑膜参与神经钠离子通道电位调整,钠离子通道是大的跨膜转运蛋白,在不同的组织中均有表达,它们对电压具有敏感性,随着钠离子通透性的增加,从而产生去极化,此作用存在于很多可兴奋细胞中,例如肌肉、神经以及心脏细胞中。故烷基取代乙内酰脲类化合物作为钠通道阻滞剂可以用于治疗和预防局部或全身缺血而造成的神经功能丧失,以及退化性神经紊乱,包括运动神经元疾病、忧虑症、癫痫症等,以及神经性疾病,外科手术疾病,慢性疼痛以及耳鸣等,还可用作抗心律失常药、麻醉药和抗躁狂药。

6、抑制尿毒症毒素的产生

乙内酰脲类化合物是有效的治疗或预防肾衰的活性物质,对于尿毒症毒素具有抑制作用,从而可以改善肾脏功能,毒性极低,服用安全,可以作为长期持续给药的口服制剂,用来治疗慢性疾病Ⅲ。例如:Okamoto等报道了5-羟基-1-甲基海因的R型和S型都可以作为利尿剂用来治疗肾衰,S型不易新陈代谢,R型药效优于S型且好于普拉洛尔。

此外,有文献报道5-羟基-l-甲基乙内酰脲给六位患有低清蛋白血症的病人口服200 g/d,在治疗前监测血清蛋白的浓度,给药24周后再进行测定,发现通过口服此药物,血清蛋白的浓度被明显增加,从而确定其治疗低清蛋白血症的效果。用同样的试验测定健康人体的血清蛋白浓度,发现给药前后血清蛋白值没有变化。因此,证明了此类化合物是很好的治疗低清蛋白血症的药物。乙内酰脲类化合物有着多种的药理作用,而已有的此类药物又有新的药理作用的发现,如众所周知的二苯基妥因(DPH)早在1983年被用作抗惊厥、抗心律失常的治疗药物,近期又发现DPH可以与T-淋巴细胞膜相结合,并对HTLV-Ⅲ/LAV型病毒受体产生一个特别的屏蔽作用,故对AIDS的治疗应该是很有效的。因此,乙内酰脲类化合物的药理活性值得进一步的研究和探讨。

乙内酰脲及乙内酰脲类化合物的制备【2】

乙内酰脲衍生物种类繁多,结构各异,来源主要依靠于化学合成,而相应的合成方法也不同,由于从白附子所分离得到的均为5-位取代乙内酰脲衍生物,因此,以下主要对5-位取代乙内酰脲衍生物的合成做简述。

1.  Bucherer - Bergs合成法

Bucherer - Bergs合成法是目前应用最为广泛的乙内酰脲衍生物合成方法,该法早在20世纪50年代就由Bucherer提出,数十年来研究人员并不断加以改进。反应多数情况下是在50%乙醇溶液中,60-70℃下,醛或酮与氰化钠(或氰化钾)、碳酸铵直接生成乙内酰脲。反应通式如下:

本法原料廉价易得、操作相对简单、产品收率良好、纯度较高,溶剂和母液均可回收再利用,易于实现工业化,是一种经济可行的合成方法。但本法用到了剧毒氰化物,因此必须增加废液后处理装置,对环保的压力比较大。另外本法是在碱性条件下进行,对于易氧化的醛、酚等化合物来说,易于生成氧化副产物,分离比较困难,对产品的纯度和质量影响较大。

2、尿囊素法

尿囊素化学名为5-酰脲基乙内酰脲,是少数几种天然乙内酰脲衍生物之一,是嘌呤代谢后的产物,存在于大多数哺乳动物的尿、动物的胚胎中,最初由牛囊中获得,现在在工业上己由简单化合物大量合成。尿囊素在强酸性条件下发生质子解,生成乙内酰脲正离子,再与酚、芳醚等高活化芳环起亲电反应,生成乙内酰脲衍生物。反应通式如下:

本法操作简单,未用到剧毒氰化物,对环保压力小,后处理方便,是一种清洁可行的合成方法。但本法与Bucherer—Bergs合成法相比较收率较低,且只能用于高度活化芳环取代的乙内酰脲衍生物的合成,应用面比较狭窄,限制了它的大规模使用。

3.基酸关环法

由氨基酸衍生物与氰基取代化合物有氰酸酯、氨基氰等反应得到乙内酰脲衍生物。反应通式如下:

本法虽然可以合成l,3-取代乙内酰脲,收率一般尚可满意,但是氨基酸常由乙内酰脲水解得来,而N-取代的氨基酸一般不能由天然氨基酸获得,来源更为稀少,价格往往比目标产物更加昂贵。另外合成中用到强酸性催化介质,剧毒的氰酸盐和氨基氰在该条件下易于生成具有挥发性的氰酸,对操作者危险性比用Bucherer—Bergs合成法更大,分离步骤和废液后处理也更加繁琐。

主要参考文献

[1] 颜翔鹏,梁庆模,YAN Xiang-peng,LIANG Qing-mo- 《实用药物与临床》2014年4期

[2] 柳开文,徐德然,濮社班,Liu Kaiwen,Xu Deran,Pu Sheban- 《中国野生植物资源》2010年3期

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