碳酸司维拉姆的相关研究

2021/9/23 14:26:04
碳酸司维拉姆是由美国Genzyme公司原研的用于结合磷酸的非吸收性离子交换 树脂,商品名为Renvela™,是一种交联的聚烯丙胺碳酸盐,化学名为聚(烯丙基胺基-共-N, Ν' -二烯丙基-1,3-二氨基-2-羟基丙烷)碳酸盐,其分子结构类似于网状树脂结构。

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相关研究

研究发现,碳酸司维拉姆具有高度亲水性,可以在胃肠道内水合膨胀成数倍于原体积的凝胶,生理pH下其携带的多个氨基可在小肠内质子化而带正电,通过离子交换和氢 键与小肠内的磷酸根与胆汁酸结合,降低人体血液中磷酸盐水平。不仅如此,相比较盐酸司 维拉姆,由于含有的氯离子很少,所以可以避免肾衰病人的酸毒血症倾向。

碳酸司维拉姆治疗高磷血症有如下优点:

(1)大大降低终末期肾病患者血清磷水平;(2)与含钙、含铝磷结 合剂相比,碳酸司维拉姆不会引起高钙血症或铝中毒,从而可给予患者较高剂量的钙三醇 以便更好地控制继发性甲状旁腺功能亢进;(3)可避免使用患者出现血液酸毒症倾向。

文献US5496545首先披露了用于磷酸结合剂的司维拉姆作化合物特征和制备方法,并给出了盐酸司维拉姆的具体制备实施例;同时,该文献次披露了司维拉姆药学上 可接受的碳酸盐,但并没有给出碳酸司维拉姆其他化学特征和制备方法。

文献W02009/125433A2披露了碳酸司维拉姆的合成方法,通过选择不同的碳酸源 (CO2、Na2CO3或NaHCO3)和不同的反应顺序(先离子交换再交联或先交联再离子交换等)合成 碳酸司维拉姆,并对碳酸司维拉姆的结构通过固体13C-NMR进行确证。本文献主要对盐酸 司维拉姆向碳酸司维拉姆转化的方法进行了研究,但对于产品的后续处理和粉体学特征, 如:产品粒径和粒径分布并没有涉及。

文献W02010/146603披露了碳酸司维拉姆的制备方法,并对碳酸司维拉姆原料的 粒度进行了控制,即90%的颗粒过100目筛网,但并未对其控制该范围的原因和控制手段 进行阐述。

发明人对碳酸司维拉姆及其片剂的安全性进行了新的认识。

事实上,由于碳酸司维拉姆是一种网络结构无限延伸的聚合物凝胶,一个凝胶颗粒本身就是一个分子,理论分子量十分巨大。所以其在胃肠道不被吸收,随粪便排出体外,无全身性吸收,安全性高。

可见,碳酸司维拉姆片副作用较少的原因主要是因为碳酸司维拉姆无全身吸收性。而可溶性成分特别是含氮可溶性低聚物成分增加,显然会带来药品的安全性风险,因此必须严格控制碳酸司维拉姆可溶性低聚物含量,比如:低聚物含量控制在0.2%之下。碳酸 司维拉姆中的可溶性低聚物来源主要有:原料引入、聚合和交联小分子副产物、粉碎过程产 生的小分子司维拉姆、碳酸司维拉姆降解产物等。可溶性低聚物具有一些重要的共同特征: 分子小、水溶性好、含氮,其中最重要的特征是分子小,是可溶性低聚物的本质特征。

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