背景技术
异胞嘧啶（Isocytosine)，化学名：2_氨基-4-羟基嘧啶，是设计和合成嘧啶类化合 物的关键中间体。近几年，含嘧啶结构单元的高效低毒药物层出不穷，尤其是异胞嘧啶的骨 架存在于许多抗肿瘤药物的分子结构中，如阿昔洛韦(Acyclovir)、格列卫(Gleevec)等。随 着医药工业的发展，对嘧啶类药物的需求量会越来越大，并且出口看好，但国内在工业化生 产方面还有所欠缺。随着应用研究不断深入，异胞嘧啶将成为倍受关注的热点产品。如今国 内对异胞嘧啶合成的新路径并没有广泛研究，探索经济合理、环境友好、收率较高的合成工 艺路线，促进异胞嘧啶的产业化，承接西部企业转移，为本土企业的转型升级，有着重要的 意义。
文章编号为1004-1656 (2012) 12-1886-03的《异胞嘧啶的合成改进》发表于2012年 12月，作者为杨秀琴，公开了一种异胞嘧啶的合成方法，其公开的异胞嘧啶合成路径如下：
该合成方法还存在有不足之处：其一是合成方法中使用的甲苯毒性较强，对人的 健康尤其是人体的皮肤、粘膜及中枢神经系统有一定的危害，对环境也有严重危害，对空 气、水环境及水源可能造成严重污染，此外，根据《危险化学品安全管理条例》和《易制毒化 学品管理条例》，甲苯属于第三类易制毒化学品，因此在甲苯的来源方面限制较多；其二是 该合成方法的收率不够理想，文章对合成方法的细节如加热温度等披露不够详细，在经多 次试验后，所得最高收率为67%，没有达到文章所说的72%的收率，且相比于国外研究中 80%以上的收率，还有一定的差距。
发明内容
有鉴于此，有必要提供一种对人体、环境危害小，低成本高收率的异胞嘧啶的合成 方法
—种异胞嘧啶的合成方法，其合成路径如下：
该合成方法包括以下步骤：
步骤a)，羟基丙烯酸乙酯钠盐的合成:在-5〜0℃的条件下将甲酸乙酯及催化剂按 一定的摩尔比混合之后加入反应容器中，加热至60〜100°C后，将乙酸乙酯缓慢滴加到反应 容器中，保温回流2〜4h，得到羟基丙烯酸乙酯钠盐并冷却至室温后备用。
步骤b)，异胞啼啶的合成：向在步骤a)中制得的轻基丙稀酸乙酯钠盐中加入合成 异胞嘧啶所需的盐酸胍，加无水溶剂搅拌均匀后，加热至60〜100°C，回流3〜5h，冷却至室 温后蒸干残留溶剂，加水溶解浓缩物后用酸将PH调节为中性，将产物混合液蒸干后加入有 机溶剂溶液除去氯化钠杂质，再将母液蒸干后用无水溶剂除去未反应的原料得到异胞嘧啶 纯品并干燥。
优选的，步骤a)，羟基丙烯酸乙酯钠盐的合成中，所使用的催化剂是醇钠或钠，醇 钠或钠在使用前保存在无水干燥的环境中。
优选的，步骤b)，异胞嘧啶的合成中，催化剂B为3A分子筛或4A分子筛;有机溶剂溶 液为甲醇溶液，甲醇溶液的浓度为90%;无水溶剂为无水甲醇、无水乙醇、无水正丁醇中的 一种或几种，无水溶剂使用无水氯化钙、氢化钠、金属钠、3A分子筛、4A分子筛中的一种或几 种作为除水剂除水。
优选的，步骤a)，羟基丙烯酸乙酯钠盐的合成和步骤b)，异胞嘧啶的合成中，乙酸 乙酯、甲酸乙酯、催化剂和盐酸胍的摩尔比是1.2〜1.5:1:1.2〜1.5:0.6〜1.2。
优选的，步骤b)，异胞嘧啶的合成中，盐酸胍的摩尔量为理论上完全反应后生成的 羟基丙烯酸乙酯钠盐的0.5〜1倍。
优选的，步骤b)，异胞嘧啶的合成中，在投入盐酸胍之前先将盐酸胍置于60〜80°C 的环境中干燥4h〜6h。
优选的，步骤b)，异胞嘧啶的合成中，在蒸干过程中得到的甲醇可以继续使用。
优选的，步骤b)，异胞嘧啶合成中，调节PH值的酸为醋酸或盐酸，醋酸或盐酸的浓 度为1mol/L〜2mol/L。
优选的，步骤b)，异胞嘧啶的合成中，干燥异胞嘧啶的具体方法为在60〜80°C的真 空干燥箱中干燥20〜24h。
本发明中关于异胞嘧啶的合成方法，首先以乙酸乙酯和甲酸乙酯为原料在催化剂 的作用下反应生成羟基丙烯酸乙酯钠盐，再通过羟基丙烯酸乙酯钠盐和盐酸胍的反应，制 得异胞嘧啶，期间使用的无水溶剂、有机溶剂为甲醇、乙醇、正丁醇，以替代对人体、环境危 害较大的甲苯。本发明方法使用的原料、催化剂及溶剂均无易制毒化学品，来源广泛且不会 对人体、环境造成危害;此外，在羟基丙烯酸乙酯钠盐的合成过程中，将原料混合、添加的条 件限制在-5〜0℃，可以减少副产物的生成，提高了异胞嘧啶的收率。
具体实施方式
异胞嘧啶的合成，合成路径为：
步骤a)，轻基丙稀酸乙酯钠盐的合成:将乙酸乙酯15mL(0.15mol)加入到50mL反应 瓶中，加入甲醇钠5.4g (0. 1mol)，缓慢滴加甲酸乙酯9.7mL (0.12mol)，滴加完毕，升温至60 °C后回流2h，减压蒸去溶剂，得黄色粉末。
步骤b)，异胞啼啶的合成：上述黄色粉末悬浮于甲苯50mL中，加入盐酸胍11.5g (0.12mol)，回流4h，冷至室温，加水50mL，搅拌溶清，分出水相，水相用1mo 1/L盐酸溶液调至 pH值为7，有固体析出，过滤，乙醇淋洗，烘干，得异胞嘧啶6.9g，收率为67.1 %。
异胞嘧啶的合成:
步骤a)，羟基丙烯酸乙酯钠盐的合成，合成式为：
将催化剂甲醇钠10.5g(0.194mol)、反应物甲酸乙酯10.5ml (0.13mol)在-5〜0°C 依次投入反应釜中，搅拌均匀后，加热至75°C保温回流，将乙酸乙酯13.5ml (0.14mol)缓慢 滴加到反应釜中，回流4h，冷却至室温，得到中间体羟基丙烯酸乙酯钠盐。
步骤b)，异胞嘧啶的合成，合成式为：
在上一步制得的中间体羟基丙烯酸乙酯钠盐中加入适量甲醇使刚好溶解，加入催 化剂3A分子筛，投入盐酸胍8.7g (0.09mol)加热至90 °C回流3h，冷却至室温，蒸干混合物中 残留溶剂，加适量纯水至混合物恰好溶解，用lmol/L的稀盐酸调节PH至7,在旋转蒸发仪上 将液体蒸干，加入90%甲醇溶液，有氯化钠固体析出，抽滤除去氯化钠杂质，母液蒸干加入 无水甲醇洗去未反应的盐酸胍，将得到的异胞嘧啶放置在60°C的真空干燥箱中干燥24h。得 异胞嘧啶8.3g，收率为83 %。