1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的制备和应用

2021/12/15 9:39:34

背景及概述[1]

1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮是一种医药中间体,可用于制备美洛西林钠。美洛西林钠是国家基本药物之一,其为青霉素工业盐的下游产品,属第三代半合成广谱抗生素。美洛西林钠具有良好的耐酸、耐碱和耐酶性,对革兰氏阳性球菌、杆菌抗菌作用强,且对铜绿假单胞菌、肺炎棵雷伯杆菌、链球菌等细菌感染疗效确切。近年来,在倡导合理用药的环境推动下,美洛西林钠产量快速增长。

制备[1-2]

报道一、

1)合成1-甲磺酰基-2-咪唑烷酮

室温条件下,取2-咪唑烷酮40g,甲基磺酰氯60g,加入装有机械搅拌和回流冷凝管的500mL三口烧瓶中,开启搅拌装置使其混合均匀;然后缓慢升温至65℃,进行反应1h,然后将温度温升至105~110℃,反应4h。此过程中,物料逐渐变粘稠,形成白色固体,反应结束后加入水400mL进行溶解,并将温度降至15℃,使其结晶,然后进行过滤,并在40℃条件下进行真空干燥,使其含水量小于0.5%,从而获得47g1-甲磺酰基-2-咪唑烷酮,收率61.6%,其熔点为189~192℃。

2)合成1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮

将上步骤中获得的1-甲磺酰基-2-咪唑烷酮30g再次加入500mL设有机械搅拌装置和回流冷凝管的三口烧瓶中,并加入300mL无水氯仿和19.5g三光气,将温度降至-5~0℃,再缓慢滴入吡啶18g,并将反应温度控制为10~20℃,搅拌30min后,停止搅拌,让其静置反应8h;此后每隔8h启动搅拌10min,共反应48h;然后进行抽滤,并用约300mL冷水洗涤,然后用30mL左右的乙醇洗涤;再次抽滤,干燥后获得33.5g的1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮,其收率为80.9%,熔点为177~179℃,纯度达到99.4%。

报道二、

在反应瓶中加入1-甲磺酰基-2-咪唑烷酮13.75g、氯仿41.25ml,丙酮15ml,三光气9.94g,,冰浴冷却。于搅拌下加入4-DMAP0.42g,升温至15℃,反应5min,抽滤反应液,用400ml纯化水洗涤固体三次,60℃烘干,即为1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮,纯度99.7%,收率95.5%,产品流动性好。

本方法具有以下优点:

(1)针对现有技术中催化剂用量大且催化效果不理想,造成反应时间长,导致产品产品容易发粘,流动性差的问题,该合成路线引入4-DMAP做催化剂,用4-DMAP代替吡啶、三乙胺、N,N-二甲基甲酰胺,反应时间短,反应速率快,反应速率增加20-25倍,极大地减少了生产周期。

(2)本方法选择复合溶剂氯仿和丙酮作为溶剂,提高了反应速率,同时提高了产品纯度。

(3)反应通过选择高效催化剂,使得反应更易进行,从而使反应操作简单,提高了产率,缩短反应时间,而且工艺指标更容易控制。

应用[1]

1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮可用于制备美洛西林钠。方法如下:

1)合成美洛西林酸

在室温条件下,将200mL纯化水和20g氨苄西林加入装有机械搅拌的500mL三口烧瓶中,滴加10%的氢氧化钠溶液控制pH值在9.3~9.6,并至溶液澄清;然后分次加入步骤2)中制备的1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮13.3g,同时滴加氢氧化钠溶液,以将反应pH控制在7.3~7.6;然后加入160mL乙酸乙酯进行萃取分相;取萃取的水相加入1mol/l的稀盐酸溶液,使萃取的水相pH达到2.0,以析出结晶;然后今进行抽滤、干燥、获得了26.5g的美洛西林酸,收率为84.0%,含量达99.0%。

2)溶媒法美洛西林的酸转钠

同样在室温条件下,在250mL的烧杯中,加入丙酮50mL、氨苄西林20g,搅拌至完全溶解;在1000mL的烧杯中,加入丙酮60mL、异辛酸钠14.8g,也搅拌完全溶解。然后在20℃温度下,将两溶液混合形成异辛酸钠溶液,并将步骤3)中制得的美洛西林酸溶液与该异辛酸钠溶液混合,控制反应温度为20~25℃,反应2h;在反应1h左右时,向反应液中滴加异丙醇400mL,使其析出白色固体1h;然后在25℃下进行养晶2h;再经过滤,异丙醇洗涤后,40℃条件下真空干燥4h,得到19.6g的美洛西林钠白色固体,其收率为95%,纯度为99.0%,含量为96.0%。

参考文献

[1][中国发明]CN202010350164.2一种溶媒结晶制备美洛西林钠的工艺

[2]CN201410777339.21-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的合成方法

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