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H-89二盐酸盐作用机制及制备

发布日期:2022/1/28 16:05:37

背景及概述

H-89二盐酸盐中文别名:N-[2-[P-溴苯丙烯盐基氨基]乙基]-5-异喹啉磺酰胺二盐酸盐,英文名称:H-89 dihydrochloride hydrate或N-[2-(p-Bromocinnamylamino)ethyl]-5-isoquinolinesulfonamide dihydrochloride,CAS号:130964-39-5,分子式:C20H24BrCl2N3O3S,分子量:537.298,熔点:195-200ºC,密度:1.436g/cm3,沸点:639.7639.7ºCat760mmHg,储存条件:2-8ºC,为灰白色粉末。其性状图如下:

图1 H-89二盐酸盐性状图

作用机制

H-89是一种蛋白激酶a抑制剂,也抑制其他几种激酶(对S6K1、MSK1、PKA、ROCKII、PKBα和MAPKAP-K1b,IC50值分别为80、120、135、270、2600和2800nM)。H-89通过竞争性抑制PKA催化亚基上的三磷酸腺苷(ATP)位点来阻断PKA的作用。蛋白激酶A的选择性抑制剂(环amp依赖性蛋白激酶),抑制常数为0.0048uM。巨核细胞由造血细胞干细胞产生,并经有丝分裂向核内有丝分裂的转换,产生体积巨大多分叶核的多倍性细胞。然而,有丝分裂向核内有丝分裂转换的机制目前尚不清楚。我们以往的研究发现,哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)下游重要靶分子核糖体蛋白S6激酶1(ribosomal protein S6 kinase 1,RPS6K1,S6K1)参与药物诱导的巨核细胞系多倍体化,然而其详细作用机制尚不十分清楚。研究使用SP600125诱导CMK细胞,成功地建立了巨核细胞的多倍体化模型,并发现cAMP依赖性蛋白激酶A(cAMP-dependent protein kinase A,PKA)抑制剂H-89可以阻断c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)抑制剂SP600125诱导的CMK细胞多倍体化,其作用是通过与SP600125调节S6K1翻译后修饰相反的方式实现。

制备

称取5-异喹啉磺酰氯及P-溴苯丙烯氯溶于180mL四氢呋喃,溶解后将溶液缓慢加入到冰水浴条件下的200mL乙二胺溶液中,立即有固体析出,加完后在35℃继续搅拌4小时,薄层色谱检测反应进度。等反应完成,反应液冷却后,再向反应中加400mL冰水,使产物析出完全,抽滤得浅黄色固体。干燥后用无水乙醇溶解,滴加稀盐酸,有固体析出,丙酮重结晶,得到白色固体H-89二盐酸盐。

参考文献

[1] Ma D,Yu H,Lin D,et al. S6K1 is involved in polyploidization through its phosphorylation at Thr421/Ser424[J]. J Cell Physiol,2009,219(1): 31-44.

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