背景及概述
O-苄基-DL-丝氨酸既是一种重要的药物中间体，也是合成多肽的重要中间体。O-苄基-DL-丝氨酸衍生物可作为拮抗剂用于心血管疾病、骨质疏松和炎症的治疗，还可以预防和治疗由细胞粘附异常而导致的肿瘤，尤其是不断发展性肿瘤的转移；另外，又可作为兴奋剂，促进损伤的器官与组织的再生、伤口的愈合等，具有广泛的生物学功能。因此研究O-苄基-DL-丝氨酸的合成具有重要意义。O-苄基-DL-丝氨酸英文名称：O-Benzyl-DL-Serine，CAS号：5445-44-3，分子式：C10H13NO3，分子量：195.215，密度：1.217g/cm3，沸点：359.1ºCat760mmHg，熔点：-227ºC(dec.)。
制备
最初，O-苄基-DL-丝氨酸是通过溴化处理丙烯酸甲酯，并经酰基转移酶进行外消旋拆分制得N-叔丁氧羰基-0-苄基-DL-丝氨酸，后经酸水解制得。但是，该方法制备N-叔丁氧羰基-0-苄基-DL-丝氨酸的过程中，需要对N端进行特殊的保护处理，所使用的酶较为昂贵，而且产品的制备和纯化过程相当繁琐。后来，发展了一种苄化处理N-叔丁氧羰基-DL-丝氨酸的方法制备N-叔丁氧羰基-O-苄基-DL-丝氨酸。他们用金属钠和液氨作为强碱，在-70℃下将N-叔丁氧羰基-DL-丝氨酸处理后，再与苄溴在-50~-30℃下反应1小时制得N-叔丁氧羰基-O-苄基-L-丝氨酸，收率为45％。相对于早期报道的酶处理方法来说，这种苄化方法要经济得多，但由于反应所需温度太低，该方法不适合工业上大规模生产N-叔丁氧羰基-O-苄基-DL-丝氨酸。目前，工业上普遍采用的方法是将N-叔丁氧羰基-DL-丝氨酸在N，N-二甲基甲酰胺溶液中用NaH处理后，再与苄溴在0℃下发生反应制备N-叔丁氧羰基-O-苄基-DL-丝氨酸，收率为54％。该方法用NaH代替作为碱，反应可在更温和的条件下进行[1]。但是，原料NaH和反应过程中产生的氢气存在很大的安全风险。其合成反应式如下图：
图1 O-苄基-DL-丝氨酸合成反应式
N-叔丁氧羰基-DL-丝氨酸的合成
105g丝氨酸溶解于100mL的NaOH溶液，顺序加入200mL四氢呋喃和250g二碳酸二叔丁酯，控制pH值为8-9，反应12h后，用乙酸乙酯萃取2次，每次500mL；再用HCI酸化水相至pH值为1-2，乙酸乙酯萃取产品3次，每次500mL；合并酯层，用饱和盐水洗涤2次，每次200m1。用无水硫酸钠干燥12h，过滤，浓缩结晶，40-50℃烘干。
N-叔丁氧羰基-O-苄基-DL-丝氨酸的合成
将20．5gN-叔丁氧羰基-DL-丝氨酸溶于200mL四氢呋喃中，加入27．59叔戊醇钠，室温搅拌10分钟用冰水浴将反应体系冷却到0℃，滴加20g苄溴，并不断搅拌．撤去冰浴，室温继续搅拌30rain，随后，向反应体系加300mL去离子水，用石油醚萃取3次，每次加石油醚300mL；把水层酸化至pH=2，用乙酸乙酯萃取产品2次，每次加乙酸乙酯200mL；再用200mL饱和食盐水分两次洗涤酯层；最后用100g无水硫酸钠干燥过夜，过滤、浓缩、结晶、烘干，得到白色结晶状产品15．7g，产率为53％。
O-苄基-DL-丝氨酸的合成
3g N-叔丁氧羰基-O-苄基-DL-丝氨酸溶解于115ml10％Na2C03中，冷却到．4～0℃，11．2g Fmoc-CI溶解于35．0ml丙酮滴加到体系中，滴加完毕，冰浴搅拌30min，然后室温搅拌2．0h。用薄层色谱监控反应进度，反应完毕，倒入400ml水中，乙醚萃取两次，冷却并用浓盐酸调节pH2左右，析出大量白色固体，用50ml乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，用石油醚析出，得到O-苄基-DL-丝氨酸。
参考文献
[1] Effenberger, Franz; Zoller, Gerhard Tetrahedron, 1988 , vol. 44, # 17 p. 5573 - 5582