简介
盐酸内匹司他（Nepicastat）是一种有效的选择性多巴胺β-水解酶抑制剂，IC50分别为8.5nM和9nM，对12种其他酶13种神经递质受体几乎没有亲和力。用于心室缺陷导致心力衰竭的心血管治疗。
制备
将五氯化磷(2.2kg，10.6mol)在12L二氯甲烷中的悬浮液冷却至5℃,在20分钟内加入(S)-4-(2,4-二氟苯基)-2-[(三氟乙酰基)氨基]丁酸(3.1kg，9.9mol)。TLC跟踪反应进度，确认反应完毕，将混合物搅拌30分钟，控温1-5℃滴加氯化铝(4.3kg)在38.8L二氯甲烷中的溶液，搅拌反应1小时。然后将反应液加入28千克冰水和5.3千克浓盐酸的溶液中。将混合物搅拌1小时并使温度升至20℃，静置后分离水层并用二氯甲烷(2×15L)萃取至TLC检测无产物，合并有机层用纯化水洗涤一次。有机层暂存，水相合并滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至6，二氯甲烷萃取至水层无产物，然后用饱和食盐水洗涤，所有的有机层合并用硫酸钠干燥并过滤。滤液减压浓缩后加入15L甲醇，继续减压蒸馏甲醇溶液以除去残留的二氯甲烷，然后加入9.9升水，并升温至56℃，冷却至室温，然后搅拌约12小时，过滤分离，固体用15L水洗涤后在室温下真空干燥至恒重。将该物质在90℃的温度下溶解在5L的甲苯中，降温至80℃加入10L的正庚烷，自然降温至5℃并继续搅拌约12小时，过滤分离，产品用15L正庚烷洗涤。氮气保护下室温真空干燥至恒重，得到中间体(S)-5,7-二氟-2-[(三氟乙酰基)氨基]-3,4-二氢-(2H)-萘-1-酮(2.0千克, 6.8mol),mp：142.4-144.6℃.[α]D-59.4°(c=0.994,CH3 OH)。
将中间体(S)-5,7-二氟-2-[(三氟乙酰基)氨基]-3,4-二氢-(2H)-萘-1-酮（1.1kg,3.8mol）和催化剂20%PD(OH)2/C(0.55kg，50％湿)加入11L三氟乙酸中，氮气置换8次，然后用氢气吹扫8次，室温条件下将混合物在氢气(压力125psig)下剧烈搅拌反应24小时。TLC监控反应进度，确认反应完毕，加入在1L三氟乙酸中的硫酸(1.1L，19.4mol)溶液，并在室温条件下将混合物在氢气(125psig)下再搅拌反应24小时，然后反应容器用氮气置换，混合物垫硅藻土过滤并用11L三氟乙酸洗涤，收集滤液，加入2.8kg三水合乙酸钠和80L水的溶液，将混合物冷却至10℃，搅拌析晶，过滤分离，固体用10L冰水洗涤，氮气保护下干燥得到中间体(S)-5,7-二氟-2-[(三氟乙酰基)氨基]-1,2,3,4-四氢萘(0.8kg，2.9mol)，m.p.：159.9-160.9℃.[α]D-56.0°(c=1.01,CH3OH)。
将一水合氢氧化锂(7.8g,0.2mol)和(S)-5,7-二氟-2-[(三氟乙酰基)氨基]-1,2,3,4-四氢萘(20.8g,74.5mmol)添加到187mL甲醇和21mL水的溶液中，将混合物在回流下搅拌30分钟并用200mL甲醇稀释，然后加入60mL水、24.8mL浓盐酸和4.2g活性炭搅拌30分钟，然后通过硅藻土过滤，滤液75℃减压蒸馏，剩余混合物冰浴中冷却并静置约60小时，过滤分离物质，固体用水洗涤后，氮气保护下室温真空干燥至恒重，得到中间体(S)-5,7-二氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基胺盐酸盐（14.8克，67.6摩尔），m.p.：>280℃。[α]D-66.2°（c=0.162，CH3OH）。
硫氰酸钾(15.9g,162.6mmol)在氮气保护下加热至175℃干燥，然后氮气保护下冷却至35℃备用。将二羟基丙酮(15.9g，176.7mmol)和(S)-5,7-二氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基胺盐酸盐(30.0g,137.0mmol)的混合物加入540mL乙酸乙酯中，然后加入干燥的硫氰酸钾，氮气置换并加入40.83g冰醋酸，将反应混合物在35℃搅拌反应2小时并加入1.0mol/L硫酸（100mL），将混合物搅拌15分钟，然后在冰浴中冷却并加入2.5mol/L氢氧化钠直至混合物的pH为7，静置分液，有机层用50mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用50mL饱和食盐水洗涤后减压蒸馏，将有机层浓缩至480mL，并冷却至6℃保持12小时，得到结晶物质，过滤分离物质，固体用冷乙酸乙酯洗涤，将该物质溶解在650mL乙酸乙酯和25mL水中。蒸馏混合物直至除去500mL挥发物。将混合物冷却至室温并搅拌45分钟，得到结晶物质，过滤分离，固体用冷乙酸乙酯洗涤，氮气保护下真空干燥得到中间体(S)-5-羟甲基-1-(5,7-二氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮(30.4克，107.4摩尔），mp：206-207℃.[α]D-40°(c=0.682, CH3OH)。
将甲酰胺(250mL,6.3mol)加热至175℃，在30分钟内分批加入(S)-5-羟甲基-1-(5,7-二氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮(25.0g，88.3mmol)，并将反应混合物在氮气保护下搅拌1小时，冷却至50℃并加入2.5g活性炭。将混合物冷却至30℃，通过硅藻土过滤并用25mL甲酰胺洗涤，将滤液加热至95℃，然后滴加1L水，在室温下搅拌12小时，将混合物冷却至0℃，得到结晶产物，过滤分离后干燥，将该物质与按重量计大约5倍的70％THF/30％正己烷溶液搅拌5分钟，过滤分离，固体用50％THF/50％己烷洗涤，干燥至恒重得到内匹司他(S)-5-(氨基甲基)-1-(5,7-二氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮(19.5g,62.7mmol),mp：245-246℃.[α]D+48.9°(c=0.613,DMSO)。
将(S)-5-(氨基甲基)-1-(5,7-二氟-1,2,3,4-四氢萘-2-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮(19.1g，59.0mmol)加入400mL异丙醇，滴加25mL浓盐酸(12.0M，25mL，300mmol)，加热回流12分钟并搅拌1小时40分钟。减压蒸馏除去150mL异丙醇，将混合物逐渐冷却至室温并搅拌3小时45分钟过滤，固体用75mL异丙醇洗涤。氮气保护下110-125℃真空干燥得到产物盐酸内匹司他(15.6g,47.1mmol),mp：251.9℃，[α]D+10.2°（c=0.500，DMSO）。
应用
用于心室缺陷导致心力衰竭的心血管治疗。
参考文献
【1】US5438150,1995,A