背景及概述
哌嗪及其衍生物是一类重要的化工原料和药物中间体，广泛应用于医药、农药、表面活性剂、阻燃剂、防腐剂、橡胶硫化促进剂、电厂脱硫、二氧化碳捕集等领域。其中，哌嗪及其衍生物在医药领域的应用最为广泛，主要用于喹喏酮类抗菌药的生产。例如：无水哌嗪是生产氟哌酸、利福平和吡哌酸等喹喏酮类抗菌药物的重要中间体，Ｎ－甲基哌嗪是合成抗菌类药物甲哌利福霉素，抗精神病药三氟拉嗪和氧氟沙星的重要中间体， Ｎ－乙基哌嗪主要用于生产兽药乙基环丙沙星，Ｎ－羟乙基哌嗪是合成精神病药氟奋乃静的重要中间体，２－甲基哌嗪是合成洛美沙星的重要中间体。近年来，哌嗪及其衍生物的应用领域不断拓展，用量逐年增大。4-(4-氨基苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯英文名称：tert-butyl 4-[(4-aminophenyl)methyl]piperazine-1-carboxylate，中文别名： 4-[(4-氨基苯基)甲基]-,1,1-二甲基乙基酯，CAS号：304897-49-2，分子式：C16H25N3O2，分子量：291.389，密度：1.137 g/cm3，沸点：413.599ºC at 760 mmHg。
制备
以1-Boc-哌嗪及对硝基溴化苄为起始物料，经缩合反应制备得到4-(4-硝基苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，再经氢化还原制备得到目标产物4-(4-氨基苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯[1]。其合成反应式如下图：
图1 4-(4-氨基苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯合成反应式
实验操作
称取1-Boc-哌嗪及对硝基溴化苄溶于四氢呋喃，室温搅拌0.5h，在 35 ℃ 继续搅拌4小时，薄层色谱检测反应进度。等反应完成，反应液冷却后，再向反应中加400 mL 冰水，使产物析出完全，抽滤得4-(4-硝基苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。称取上一步得到的产物，将其倒入洁净干燥的三口烧瓶，放入磁子，加入水，乙酸，插入温度计于反应液中，安装球形冷凝管。将连接好的装置放入控温磁力搅拌器中，以铁架台固定好。打开搅拌器开关，搅拌5min，升温至稳定于60℃左右。由加料口分批次加入锌粉，加入过程注意监控反应体系温度，使反应温度不超过65℃。加完锌粉后记下开始时间，待反应一定时间后以液质联用仪监测反应进程。此步反应约需要2h。反应完全后冷却，加入15%氢氧化钠水溶液调节pH值至7～8，将液体倒入分液漏斗，以30mL乙酸乙酯分三次进行萃取，合并乙酸乙酯层，以无水硫酸钠干燥后浓缩得4-(4-氨基苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
参考文献
[1] Bioorganic and Medicinal Chemistry, , vol. 13, # 19 p. 5592 - 5599