背景及概述[1]
2‑氯‑3‑氨基吡啶是一类非常有用的吡啶类衍生物，它是一种重要的医药和农药中间体。它可以作为粘度调节剂，可以合成抗消化性溃疡药哌仑西平、 二氮杂卓类抗艾滋病药、白细胞三烯生物合成抑制剂，并可用作杀虫剂的药物中间体。另外，它及其衍生物也可用作食品添加剂、超高效酰化催化剂等物质的原料，还可直接用作药物及分析检测试剂。
制备[1]
目前，2‑氯‑3‑氨基吡啶的制备方法主要有以下几种：
(1)以3‑氨基吡啶为原料，先在双氧水和盐酸的作用下发生氯化反应，反应结束后，调节反应液到碱性，即得到主产物2‑氯‑3‑氨基吡啶和副产物2,5‑二氯‑3‑氨基吡啶(Schich O.V.，et al.Ber Dt Chem Ges，1936，69：2593～2610)。在专利CN101514185A中公开了一种2‑氯‑3‑氨基吡啶的生产方法，该方法在得到主产物2‑氯‑3‑氨基吡啶后，将副产物2,5‑二氯‑3‑氨基吡啶催化氢化还原成原料3‑氨基吡啶；
(2)以2‑氯‑3‑硝基吡啶为原料，通过氯化亚锡还原来制备2‑氯‑3‑氨基吡啶(Swinehart C.F.，et al.US3837882，1974)；
(3)以2‑氯烟酰胺为原料，通过霍夫曼降解反应而制备2‑氯‑3‑氨基吡啶 (Jose V.C.，et al.ES548693，1986)；
(4)以2‑氯‑3‑硝基吡啶为原料，以Pd‑Fe/TiO2为催化剂进行催化氢化而制备2‑氯‑3‑氨基吡啶(李隽.化学世界，2010，12：748‑751)。
CN201110439864.X提供一种2‑氯代吡啶化合物的制备方法，该方法操作简便、成本较低。其化学反应式为：
具体包括以下步骤：
①N‑烷基‑3‑硝基‑2‑吡啶酮的制备：先将2‑吡啶酮硝化获得3‑硝基‑2‑吡 啶酮，再与烷基碘进行N烷基化反应，得到N‑烷基‑3‑硝基‑2‑吡啶酮；所述烷基为甲基或乙基；
②2‑氯‑3‑硝基吡啶的制备：N‑烷基‑3‑硝基‑2‑吡啶酮在90℃～130℃下缓 慢加入氯化剂进行氯代反应和脱烷基保护反应，得到2‑氯‑3‑硝基吡啶；
③2‑氯‑3‑氨基吡啶的制备：2‑氯‑3‑硝基吡啶经过还原剂还原得到2‑氯‑3‑ 氨基吡啶。
应用 [2-3]
一、用于合成4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪类化合物
4‑(2‑吡啶基)哌嗪类化合物是研究或者/和合成针对辣椒素受体(Vanilloid receptor1，TRPVl或VR1)新一类拮抗剂的关键中间体。Vanilloid receptor1(据文献(Neuropharmacology2002，42，873))是短暂受体潜在的离子通道家族中的一员，是研究新型止痛药开发的重要受体。以4‑(2‑吡啶基)哌嗪为骨架研究或者合成Vanilloid receptor1 有效的拮抗剂日益受到广泛的关注，到目前为止，已经有多种以4‑(2‑吡啶基)哌嗪类化合物为骨架的活性结构。CN200810043775.1对4‑(3‑碘‑2‑吡啶基)哌嗪类化合物的合成路线进行了改进，具体改进的合成路线如下反应式所示：
在上述路线中，以2‑氯‑3‑硝基吡啶(9)为起始原料，与N‑叔丁氧羰基哌嗪 和碱在有机溶剂中进行N‑烷基化反应得到1‑叔丁氧羰基‑4‑(3‑硝基‑2‑吡啶基) 哌嗪(11)；在还原剂作用下，化合物(11)中的硝基被还原后得到1‑叔丁氧羰基‑4‑(3‑氨基‑2‑吡啶基)哌嗪(12)；化合物(12)经重氮化碘代反应得到1‑叔丁氧羰基‑4‑(3‑碘‑2‑吡啶基)哌嗪(8)；化合物(8)酸性条件下去保护得到4‑(3‑碘‑2‑吡啶基)哌嗪(7)。本发明所述的合成路线，起始原料2‑氯‑3‑硝基吡啶(9)已经工业化生产、 价格便宜、来源广泛，每步反应的收率高，条件温和，避免了高温或低温的反应。
二、用于制备4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)吗啉
含吡啶环的化合物和含吗啉环的化合物均是化学工业的重要原料，广泛应用于医 药中间体、医药制品、农药、农药中间体、饲料和饲料原料及其它多种领域。4-(5-溴-3-氟吡 啶-2-基)吗啉分子中含有吡啶环和吗啉环，同时还含有易发生反应的卤原子，可通过偶联 反应等化学反应向目标分子中同时引入吡啶环和吗啉环，因而被广泛用于 GPR40受体活化剂、LSD1抑制剂、Syk抑制剂等药物的合成过程。
CN201711140717.6提供一种新的4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)吗啉的制备工艺。解决现有技术中原料价格较高，操作条件要求较高的问题。本发明的技术方案：一种4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)吗啉的制备方法，包括：
(1)以2-氯-3-硝基吡啶为原料，经取代反应生成4-(3-硝基吡啶-2-基)吗啉；
(2)4-(3-硝基吡 啶-2-基)吗啉经还原反应生成2-吗啉代吡啶-3-胺；
(3)2-吗啉代吡啶-3-胺经重氮化及取 代反应生成4-(3-氟吡啶-2-基)吗啉；
(4)4-(3-氟吡啶-2-基)吗啉经取代反应得到目标化合物4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)吗啉。
本发明的有益效果：本发明以2-氯-3-硝基吡啶为起始原料，经四步反应合成目标化合物。此路线原料价廉易得，操作条件温和易控，产物较易纯化，有利于实际应用。
主要参考资料
[1] CN201110439864.X 一种2-氯-3-氨基吡啶的制备方法
[2] CN200810043775.1 4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪类化合物的合成方法
[3] CN201711140717.6 一种4-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)吗啉的制备工艺