概述【1】
西诺沙星(cinixacin,Cino)是一种新的抗尿路感染药,结构与蔡啶酮酸类相似。本品于1979年在英国、瑞士,1980年在德国，1981年在美国,1983年在日本、瑞典上市,并被收集在第23版(1995)美国药典。目前国内尚无厂广家生产。本品系1.2二氮杂萘的衍生物,商品名西诺沙星。临床研究证明,Cino对急性和慢性尿路感染疗效显著。
体外抗菌活性【1】
Cino体外抗菌谱包括众多G尿路致病菌,如大肠杆菌、变形杆菌(吲哚阳性/吲哚阴性)、克雷白杆菌属、肠道杆菌、沙雷菌属和枸橼酸菌属,而对G-球菌、厌氧杆菌、假单孢杆菌及它的分枝菌株无效。对临床2968名病人的分离菌群培养显示:在Cino的浓度为≤16pg/ml时,90%的肠道杆菌被抑制;在Cino浓度为4ug/ml时,所有的摩根氏杆菌和普通梭形杆菌被抑制。但奇异变形杆菌和雷格特变形杆菌显示相对耐药。研究进一步证实了假单孢菌属对Cino具有耐药性,仅有6%的假单孢菌属MIC≤64μg/ml时敏感。研究还表明大肠杆菌对Cino最为敏感，在Cino浓度为0.5-32μg/ml时,就部分或全部被抑制。
厌氧杆菌对Cino显示了一定的耐药;性.其MIC 64-500pg/ml或≥500ug/ml.而对G-球菌而言,Cino具有很低的抗菌活性,900个分离菌群中仅有25%在Cino浓度为64μg/ml时敏感。绝大多数MIC≥200ug/ml。
1.1 体外抗菌活性与其它药物对比 研究表明在抑制常见G尿路致病菌时.Cino与氨苄青霉素、SMZ、呋喃妥因和萘啶酮酸类显示相似的抗菌活性。但更多事实表明在抵抗大肠杆菌、梭形杆菌时,Cino活性明显高于其它药物。对志贺氏菌属抑制作用,Cino;比禁四酮酸类药物更为有效。对其它G致病菌抑制作用报道各不一致。有两则报道萘四酮酸类比Cino有效。而另一则大群体研究(500名病人的分离菌培养)显示Cino、呋喃妥因、泰四酮酸在抑制大肠杆菌和梭形杆菌时具有相似疗效。
在抑制志贺氏菌属和非伤寒性沙门氏;菌属时,Cino、氨苄青霉素和氯霉素平均MIC分别为2.8μg/ml, 51. 2ug/ml 和14.3ug/ml。对一些具有较强耐药性的分枝菌株.氨苄青霉素和氣霉素MIC≥100g/ml,然而这些耐药菌株都对Cino敏感,MIC为9.5μg/ml。对志贺氏菌属而言,Cino、氨苄青霉素和氯霉素MIC分别为13. 0ug/ml,14. 7μg/ml和19. 0ug/ml。
1.2其它因素对体外抗菌活性的影响
1.2.1 葡萄糖在抑制大肠杆菌、 克雷白杆菌和肠道杆菌时,提高葡萄糖浓度对Cino活性无任何影响。而在抑制奇异变形杆菌时,提高葡萄糖浓度对Cino活性具有拮抗作用。葡萄糖浓度从0.2%提高到1.4%后相应Cino的MIC提高4-8倍,蔡啶酮酸类MIC提高8-12倍。
1.2.2 血清体外人体血清实验,Cino活性下降16% ,萘啶酮酸类下降70%。更深入地研究证实随着血清蛋白浓度从0提高到75%,Cino的MIC无任何影响而萘定酮酸类提高4-8倍。
药理作用机制【1】
早期研究表明萘啶酮酸类药物作用机理为干扰中等分子量DNA向大分子量DNA转化。最近研究表明萘啶酮酸类和萘四酮酸类能够抑制病菌DNA螺旋酶,在较高浓度下,能够抑制tRNA合成酶。Cino与其它喹啉类衍生物一样,是一种至少对4种已知R因子传递起着有效抑制作用的抑制剂,其抑制作用远远强于萘啶酮酸类药物。
药代动力学特点【1】
3.1吸收健康成年自愿者在服 用单一剂量Cino 500mg 1-2h 后，血浆峰值浓度为2.8-28ug/ml,Cino与食物同时服用导致较低的血清峰值浓度。尽管血清浓度和时间曲线在有无食物存在时表现一致,但11位健康自愿者服用Cino 500mg同时进食,血清峰值浓度下降30%。
3.2 分布 在经尿道前列腺切除的病人中,前列腺Cino浓度为相应血清浓度的30%-60%。8名经历此术式的病人,在外科治疗前,每人每天两次服用4个口服剂量500mg Cino .前列腺组织浓度为2. 3μg/ml，血清浓度为8. 1μg/ml。肾组织中Cino浓度是变化的。但是大多数报道显示肾组织中Cino浓度高于血清浓度。1例病人在服用500mg Cino 2. 5h后,肾组织浓度为70. 1μg/ml,相应血浆浓度为11. 7pg/ml.慢性前列腺病人中服用500mgCino每天两次连续5天膀胱组织浓度为0. 79-4.10μg/ml ,相当血清浓度的45-81%。健康个体静脉注射单一剂量500mgCino，计算其分布容积为0.26L/kg/1.73m'。注射前服用丙磺舒其分布容积未见显著变化(0.24L/kg/1. 73m')。健康个体静脉输入Cino 250mg/70kg/ h和125mg/70kg .2h,分布容积为0. 200. 25L/kg.相同剂量给予肾衰病人,分布容积未见显著变化。
3.3排除
3.3.1 代谢 研究中将口服Cino用"C综合标记，健康个体服用24h内放射性完全显示,其中60%以原型排出。口服剂量30%-40%以4种非活性代谢产物出现在尿中。400mg剂量静脉快速输入给健康个体,24h内65%以原型排出。Cino在肝脏代谢为葡萄糖苷酸酶、硫酸脂酶、水解性结合体和酸性水解性结合体。
3.3.2排泄Cino 经肾脏迅速排泄。在尿中浓缩数据表明,服用500mg单一剂量12h内90%药物排入尿中.服用日常剂量尿中峰值浓度超过众多G致病菌MIC数倍。前列腺切除病人在服用单--剂量500mg2-4h尿中平均峰值浓度300-400ug/ml,也有报道700ug/ml.在服用500mg Cino 2h或更长时间后浓度为10μg/ml(7例病人有4例30pg/ml)。500mg剂量Cino静脉快速输入健康个体,平均血清和肾脏清除率分别为21 7ml/min/1.73m2和143ml/min/1. 73m2。对于肾脏正常个体口服和静脉给药Cino排出半衰期为1.0-1. 5h
3.4疾病对药代动力学 的影响在中重度 肾衰病人中Cino排除时间延长,但尿中Cino平均浓度超过众多G致病菌MIC。1则研究中400mg单-剂量给予肾功正常个体,排除半衰期为1.5h,肌苷清除率30ml/min,病人中平均排除半衰期为10h。由此可见,肌苷清除率与排除半衰期和排除常数之间有着密切的关系。尽管没有证据表明日常剂量给予肾衰病人会提高其不良反应发生率,但是对于中重度肾衰病人降低剂量将是明智之举。
不良反应【1】
5.1 胃肠道 胃肠道不适是较为常见的不良反应,发生率约为5%。恶心和胃部痉挛是常见症状,腹泻出现较少。
5.2中枢神经系统(CNS)尽管个别研究报道头痛、眩晕发生率为l. 2%,但是大群体研究中眩晕、头痛.神经过敏、耳鸣、迷糊发生率为0.2%-0.3%。Cino与萘啶酮酸类和SMZ相比,CNS不良反应较少出现。对50名病人应用单盲法对比研究中,萘啶酮酸类药物CNS不良反应发生率为Cino的2倍。尽管在Cino持续治疗中CNS症状并不显著,但头痛、眩晕仍是常见的CNS表现。应用Cino治疗时,还未有促使癫痫发作的报道。
5.3 其它反应 在对96名病人和2801名病人的2份研究中,均报告有1. 2%出现皮肤过敏反应。临床实验中偶有视力模糊的报道,但对眼部无直接毒性作用。Cino能够一过性提高血中尿素氮和肌苷水平,但是对肝肾功能无任何临床损害。日本曾有2例服用Cino发生肝炎的报道,但并没有对病例和结果做更深入地描述和分析.大群体多中心研究中,Cino未对造血系统产生任何影响，偶有1例白细胞减少的报道,但在Cino间断治疗后恢复正常。
5.4 对正常菌群的影响 尿路中来自粪便和阴道的正常菌群都会对抗尿路感染药产生耐药。Cino能显著降低粪便及阴道中肠道杆菌。长期实验中以上结果得以确认。30名病人应用Cino治疗6个月,30%肛门部细菌培养无肠道杆菌，而应用安慰剂组8%出现游离的肠道杆菌。长期治疗,类便中大肠杆菌相对较少产生耐药,尽管对此结果还需在大群体研究中加以证实。
5.5 禁忌症无尿病人、青春期儿童和妊娠妇女忌用。
合成【2】
西诺沙星(cinoxacin, 1), 化学名:1 - 乙基 - 6, 7 - 亚甲二氧基 - 4(1 H ) - 氧代噌啉 - 3 - 羧酸, 为喹诺酮类抗菌药, 其结构与萘啶酸相似。 该药特点是口服吸收快, 并迅速达到较高的尿药浓度, 对尿路中的许多病原菌有杀灭作用,临床上主要用于治疗尿路感染。 美国药典自 22 版起收载此药。 本文参照文献 , 以 3, 4 - 亚甲二氧基苯胺为原料,经重氮化后, 与氰乙酸乙酯在 10℃缩合制备中间体 2。 中间体 2用硫酸二乙酯乙基化时, 后处理不易进行。 我们以溴乙烷代替硫酸二乙酯, 用乙醇为溶剂, 收率 80%, 西诺沙星合成总收率达42%
参考文献
[1]朱海鹏,王桥,田富强.西诺沙星药理学特性及临床疗效[J].沈阳医学院学报,1997(01):54-58.
[2]熊征江,王海昕,张苏.西诺沙星的合成工艺研究[J].齐鲁药事,2006(04):240-241.