背景及概述[1][2]
高血脂症是引起冠状动脉粥样硬化和冠状动脉硬化性心脏病的危险因素之一，他汀类药物是目前临床上广泛应用的调节血脂药物，是以胆固醇升高为主的高血脂症患者的首选治疗药物。他汀类药物抑制肝脏胆固醇合成限速酶还原酶，减少总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C ) 合成，上调肝脏LDL 受体基因表达，从而降低循环血中LDL-C。
多项临床降脂研究发现，这类药物不仅有效降低总胆固醇和LDL胆固醇，还显著降低急性冠脉综合征的发病率、病死率、血管重建手术率。他汀类药物预防急性冠脉事件的作用与降脂效应有关，但又不能完全用降脂效应解释。其非降脂效应在多个方面影响动脉粥样硬化形成、进展、恶化过程，已经成为冠心病防治领域研究的一个热点。
普伐他汀是3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA还原酶）的竞争性抑制剂，可以选择性地作用于合成胆固醇的主要脏器-肝脏和小肠，被广泛用于高胆固醇血症，现也已普遍用于心血管疾病的一、二级预防。
结构
规格[3]
片剂：5mg、 10mg、20mg、40mg。颗粒剂：每克含本品5mg。
用法用量[3]
口服：常用量，每次10～20mg，每日1次，睡 前服用或分2次用。剂量按需调整，1日最高剂量不超过40mg。
应用[3]
临床用于高胆固醇血症和混合型高脂血症。
药理作用 [3]
为羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂。作用机理同洛伐他汀。可抑制胆固醇合成，增加低密度脂蛋白 (LDL)代谢，降低胆固醇。也可增加高密度脂蛋白(HDL)，降低甘油三酯。本品与洛伐他汀、辛伐他汀的疗效相同。本品不影响肾上腺皮质功能，无促进结石形成和晚期白内障形成等不良反应。本品除调脂作用外，尚有抗炎症、抗氧化、减少内皮素生成、减少组织因子表达、抑制血小板凝集、稳定斑块、抗血栓等多方面作用，故对动脉粥样硬化和冠心病的防治有一定作用。
药代动力学[1]
吸收：普伐他汀口服后吸收迅速，达到血浆峰浓度时间约为1 h。AUC和Cmax与给药剂量在高胆固醇血症患者、健康的年轻人、中年受试者和中老年高胆固醇血症的患者中均呈比例关系。进食会使普伐他汀的tmax 延长，表明其在肠道的吸收是有限的。普伐他汀的吸收主要是在小肠的上部，十二指肠灌注给药后的AUC高于空肠及回肠内灌注。
分布：普伐他汀的血浆蛋白结合率为43%~54%，明显低于其他他汀类药物，与血浆其他细胞成分的结合可以忽略不计，稳态Vd 为0.46L/Kg。口服给药后，在健康男性受试者的脑脊液中并未检测到普伐他汀，而洛伐他汀的浓度足以产生药理作用。在大鼠体内，普伐他汀静脉给药后分布在肝脏的浓度最高，其次为小肠和肾脏。
代谢：普伐他汀静脉及口服给药后分别约有30%和50%被代谢，血浆、尿液及粪便中的主要代谢产物为3′α异普伐他汀、3′α，5′β二羟基普伐他汀、脱酰基-脱氢普伐他汀、3′′羟基普伐他汀和6′异普伐他汀，其中代谢物3′α异普伐他汀在尿及粪中的比例为口服给药剂量的10%左右。3′α异普伐他汀和6′异普伐他汀是在胃内吸收前经过非酶的酸催化异构化反应而生成的，3′α异普伐他汀与普伐他汀相比具有较低的还原酶抑制活性和较低的蛋白结合率。
有临床研究表明，降低低密度脂蛋白水平的个体间差异就是由普伐他汀生物转化成3′α异普伐他汀而引起的。因此，胃酸分泌少的患者在用普伐他汀治疗高胆固醇血症就具有优势。此外，也可以通过改变剂型，例如肠溶制剂或同服抑酸剂改善普伐他汀的治疗效果。
3′α，5′β二羟基普伐他汀和3′′羟基普伐他汀是普伐他汀的两个主要氧化型代谢产物，用人肝微粒体和小肠微粒体孵育就可以得到。但细胞色素P450 酶并不是普伐他汀的主要代谢途径。因此，普伐他汀和常见的CYP3A抑制剂之间没有显著的药代动力学相互作用。
排泄：普伐他汀在体内代谢迅速，多次给药后血浆中也不会产生蓄积。普伐他汀的排泄途径有肾脏和非肾脏两种，静脉给药剂量的64%是以原型药物从尿液和粪便中排泄的。
普伐他汀的这两种以原型药物为主要消除途径的药代动力学特点是与其他他汀类药物不同的，其他他汀类药物主要以代谢产物的形式消除，例如辛伐他汀和洛伐他汀主要经过CYP3A酶代谢，氟伐他汀主要经过CYP2C9 酶代谢。普伐他汀的系统清除率和肾清除率分别为0.810 L/h/Kg 和0.378 L/h/Kg，而肾和非肾消除分别占47%和53%。普伐他汀的肾清除率高于肾小球滤过率，表明肾小管分泌肾排泄的主要机制。有少量但可被检测到的普伐他汀排泄到人的乳汁中。
不良反应[3]
不多见。罕见肌痛、肌炎、横纹肌溶解，表现为肌肉疼痛、发烧、乏力常伴有血肌酸激酶增高，横纹肌溶解可导致肾功能衰竭。本品与免疫抑制剂、吉非贝齐、红霉素、酮康唑、烟酸等合用，可使肌病发生率增加，可出现胰腺炎，常见于3 个月内。其他少见有阳萎、失眠。较多见有腹泻、胀气、眩晕、头痛、恶心、皮疹等。偶见肝功能异常(如黄疸、显著AST及 ALT上升等)。
注意事项[4]
1.禁忌证：对本品过敏、活动性肝炎或肝功能试验持续升高者、以及妊娠及哺乳期的妇女。
2. 慎用：有肝脏病史或饮酒史的患者、对其他HMGCoA还原酶抑制剂过敏者。
3. 对纯合子家族性高胆固醇血症疗效差。
4. 治疗期间，应定期检查肝功能，如ALT和AST增高等于或超过正常上限三倍且为持续性的，应停止治疗。
5. 使用HMG-CoA还原酶抑制剂类降血脂药偶可引起 CPK升高，如升高值为正常上限的10倍应停止使用。使用过程中，患者如出现不明原因的肌痛、触痛、无力，特别是伴有不适和发热者，应引起注意。
6. 应用本品时如有低血压、严重急性感染、创伤、代谢紊乱等情况，须注意可能出现的继发于肌溶解后的肾功能衰竭。
药物相互作用[1]
1. CYP450 酶抑制剂对普伐他汀的影响
有些他汀类药物会受CYP450 酶抑制剂的影响而增加药物的暴露量，增加了发生横纹肌溶解等不良反应的发生率，所以研究普伐他汀受CYP450 酶抑制剂的影响也是十分必要的。
1）维拉帕米对普伐他汀药代动力学的影响，
选择15 名健康男性受试者，试验连续进行5 天，第1 和5 天早晨给予40 mg普伐他汀后采集血样，第2天早晨受试者服用120 mg缓释维拉帕米，第2、3、4 天晚上服用480 mg缓释维拉帕米。结果合用维拉帕米后使普伐他汀的Cmax的几何平均数升高42%、AUC的几何平均数升高31%，单用与联用的差异无统计学意义。
2）咪拉地尔对普伐他汀药代动力学的影响，
选择15 名健康男性受试者，试验进行19 天，1~7天、10~17 天每天早晨受试者服用40 mg 普伐他汀，10~19 天早晨同时服用100 mg咪拉地尔，第7 天和第17 天采集血浆样本。结果合用咪拉地尔后使普伐他汀的Cmax 的中位数升高6%、AUC的算术平均数升高20%、t1/2 的几何平均数延长19%，Tmax 的几何平均数没有变化，单用与联用的差异无统计学意义。
3）伊曲康唑对普伐他汀药代动力学的影响
曲康唑是CYP3A 代谢酶的抑制剂，可使辛伐他汀AUC增高约19 倍，因此研究其对普伐他汀药代动力学行为的影响也十分具有临床意义。研究者选择60 名健康男性受试者，试验进行30 天，受试者联合服用40 mg普伐他汀和200 mg伊曲康唑。结果合用伊曲康唑后使普伐他汀Cmax 的算术平均数升高14%、AUC 值升高11%、t1/2 的几何平均数缩短4%，Tmax的中位数没有变化，单用与联用无统计学意义。
4）克拉霉素对普伐他汀药代动力学的影响
选择15 名健康男性受试者，试验进行18 天，受试者于第1~7 天以及第10~17 天每天早饭后服用普伐他汀，第10~18 天早晚各服1 次500 mg克拉霉素，第7 天和第17 天采集血浆样本。结果合用克拉霉素后使普伐他汀Cmax 的几何平均数升高128%、AUC的几何平均数升高110%，但升高的程度远低于辛伐他汀（Cmax 升高609%、AUC 升高885%）和阿托伐他汀（Cmax升高446%、AUC升高343%）。
典型的CYP450 酶抑制剂与普伐他汀联合应用考察对普伐他汀药代行为影响的研究结果显示，CYP450 酶抑制剂对普伐他汀的药代动力学行为无影响或影响较其他他汀类小，而辛伐他汀和阿托伐他汀受酶的抑制剂影响较大，这主要是由于普伐他汀并不是主要由CYP450 酶进行代谢的。普伐他汀与其他药物较少的相互作用也是优于其他他汀类降脂药的一个因素。
2. 环孢素A对普伐他汀的药代动力学影响
环孢素A是临床上器官移植术后应用广泛的一个免疫制剂，而高血脂病也是器官移植患者的一个常见并发症（或器官移植前就患有的病症），因此环孢素A与降脂药普伐他汀在临床上常会联合应用。但他汀类降脂药的横纹肌溶解等副作用给患者带来的危害也是不容忽视的。因此，有研究在心脏移植术后联合应用环孢素A与普伐他汀后普伐他汀的药代动力学行为进行了探索。
该试验共进行29 天，试验组患者第1~8 天联合用普伐他汀40 mg/天和环孢素A ，第9~29 天将普伐他汀给药剂量降至10 mg/天，并于第1、8 和29 天采集血样标本；对照组受试者单独给予普伐他汀60mg后采集血浆样本。为了不同给药剂量的药代参数具有可比性，将Cmax 和AUC 进行剂量归一化至10mg。试验组两种普伐他汀给药剂量的Cmax 和AUC是呈剂量线性关系的，没有显著变化，而对照组的Cmax 和AUC远低于试验组。环孢素A可使普伐他汀的Cmax升高7~8倍、AUC升高11~13倍。
3. 利福平对普伐他汀的药代动力学影响
利福平是CYP450 酶的诱导剂，也是药物代谢转运体的诱导剂，而利福平对普伐他汀血药浓度的影响主要是由于其影响了代谢普伐他汀的转运体。试验将20 名受试者随机分成安慰剂组和利福平组两组进行，利福平组单次口服600 mg利福平及20 mg普伐他汀，安慰剂组单次口服安慰剂及20 mg普伐他汀，两个周期间洗脱期为8 天，采用高效液相色谱串联质谱法检测血浆中普伐他汀的药物浓度。利福平能够显著增加普伐他汀的血药浓度，增加其Cmax 和AUC，但Tmax 和t1/2并未发生明显变化。
制备 [5]
一种规模化生产普伐他汀的工艺，包括以下步骤：
S1、发酵：A1.种子培养：按照如下配方配制种子培养基：葡萄糖24～26g/L、酵母提取物20～ 22g/L、大豆蛋白胨6～8g/L、K2HPO4·3H2O 1～2g/L、MgSO4·7H2O 0.5～1g/L和消沫剂1.0g/ L，调节pH7.0～7.2；向种子培养基中接种马杜拉放线菌，接种后在33～35℃下培养48～72 小时，得到种子液；
A2.发酵培养：按照如下配方配制发酵培养基：葡萄糖56～60g/L、酵母提取物20～ 24g/L、大豆蛋白胨6～8g/L、K2HPO4·3H2O 1～2g/L、MgSO4·7H2O 0.5～1g/L、(NH4)2SO41～ 2g/L、植物提取液4～8ml/L和消沫剂1.0g/L，调节pH7.0～7.2；向发酵培养基中接种A1得到的种子液，接种后先在33～35℃下增殖培养30～40小时，然后加入康百汀溶液，在33～35℃下培养72～156小时，培养过程控制康百汀在发酵液中的浓度为0.7～0.9g/L，发酵培养结束后得到发酵液；
S2、提取：B1.调节S1所得发酵液的pH至2～5，加入硅藻土后过滤，收集滤饼，往滤饼中加入滤饼重量6～10倍量的有机溶剂一，在90～120℃下萃取3～5h，萃取结束过滤，得到滤液，滤液在40～80℃下真空浓缩至浓缩液的体积为滤液体积的1/6～1/3，得到浓缩液；
B2. 往B1得到的浓缩液中加入活性炭，搅拌1～2h，过滤并洗涤，滤液在40～80℃下 真空浓缩至浓缩液的体积为滤液体积的1/6～1/3，得到浓缩液；
B3. 将B2得到的浓缩液降温至5～10℃，并保温结晶6～10h，过滤得到湿晶体，湿晶 体在60～70℃下干燥至干燥失重≤1％，得到粗品；
B4. 往B3得到的粗品加入粗品重量6～8倍量的有机溶剂二，升温溶解，溶解液降温至5～10℃，并保温结晶6～10h，过滤得到湿晶体，湿晶体在60～70℃下干燥至干燥失重≤ 1％，得到中间体；
S3、精制：往S2得到的中间体加入中间体重量4～8倍量的有机溶剂三，升温溶解，然后调节 溶解液pH至9～11，溶解液降温至5～10℃，并保温结晶6～10h，过滤得到湿晶体，湿晶体在 60～70℃下干燥至干燥失重≤1％，得到普伐他汀。
主要参考资料
[1] 普伐他汀药代动力学与其他药物的相互作用研究概述
[2] 他汀类药物的临床药理与应用
[3] 实用药物手册
[4] 临床处方药物手册
[5] CN201610293539.X 一种规模化生产普伐他汀的工艺