背景及概述[1][2]
乳腺癌是目前严重危害妇女健康的恶性肿瘤。在我国，乳腺癌发病率正以每年3% 的速度递增，是发病率增长最快的肿瘤之一。多药耐药(MDR ) 是最终导致化疗失败的原因之一，也是困扰肿瘤临床治疗的关键性难题。谷胱甘肽解毒系统由谷胱甘肽(GSH) 和一系列与其相关的酶如谷胱甘肽转移酶( GSTs) 、谷胱甘肽过氧化物酶( GSH-Px) 构成，是机体对抗不良环境(如射线、毒性物质) 的天然防御系统，近年来研究表明，这一系统与肿瘤的发生及化疗多耐药密切相关，利用GSH 合成酶抑制剂-丁硫氨酸亚砜胺(buthionine sulfoximine，BSO) 能通过降低细胞内GSH 水平，逆转肺癌、大肠癌、口腔癌等多药耐药细胞株的多药耐药性。BSO 是GSH 合成限速酶γ-谷氨酰-半胱氨酸合成酶( γ-GCS) 的强效抑制剂，从而阻止了谷氨酸与半胱氨酸合成二肽，进而使还原型GSH 不能合成，引起GSH 缺乏。同时由于细胞内GSH 含量降低，使GST 不能催化谷胱甘肽与亲脂性细胞毒药物结合，药物外排减少，从而增强化疗药物的细胞毒性作用，达到逆转MDR 效果。体外实验表明，肿瘤组织或细胞内GSH 含量降低后其对某些化疗药物或射线的敏感性明显上升，某些耐药肿瘤细胞株或抗放射细胞株降低其细胞内GSH 含量后，其耐药性及抗放射性将被逆转。
作用机理[2]
BSO能选择性地抑r -谷氨酞半胧氨酸合成酶(r-GCS)，从而阻止了谷氨酸与半胧氨酸合成二肽，进而使还原型谷胱甘肽不能合成。如图所示：
BSO中的s-n-丁基亚砜胺部分对r -谷氨酰半胱氨酸合成酶的活性部位有很高的亲和力，能与酶结合而抑制该酶，从而使GSH 减少。GSH 是细胞内的主要非蛋白硫醇，GSH 的水平升高时，可使亲电子抗癌药物如烃化剂的苯丙氨酸氮芥、氮芥，葱环类的阿霉素和金属化合物顺铂等的细胞毒作用降低。用谷胱甘肽单乙酯亦可提高人的淋巴细胞株的GSH水平。可保护细胞免受放射损伤。GSH 与恶性细胞杭药性的发展有密切关系，通过形成亲核硫酷或氧化还原反应的解毒作用，阻止上述各类抗癌药物所致的细胞损伤闭。GSH 使上述几类抗癌药灭活。GSH 水平的升高显然是对这些抗癌药所产生抗药性机制之一。如果用BSO耗竭胞内的GSH，可使与DNA 相互作用的抗癌药的抗瘤活性将会增加，而对宿主无不良作用，BSO可提高放射治疗的敏感性。
药代动力学[2]
用35S标记的BSO 5mmol/kg给大成和小以腹腔注射后24小时，标记物的90%从肾脏排泄，大约60 %为原形，而剩余部分的90% 以上是N-乙酰代谢物。BSO在体内没有显著的分解代谢。小鼠腹腔注射14C标记的BSO后，在呼出的二氧化碳中有不足3%的放射性物回收.当小鼠给予BSO 800mmol/kg静脉注射后2 ~ 8 小时，可见到血浆和肝中的GSH 水平阵低为对照水平的25 %，给予BSO4 小时后，测得组织中的GSH 耗竭顺序为肾> 肝> 肺，提示BSO能迅速地分布到组织中，鼠血浆中的BSO以双相方式迅速地衰减，起始相半衰期为5 分钟，终末相半衰期为40 分钟。。
应用[1-3]
1.BSO 单独使用
体外试验证明，用BSO 可以降低体外培养的牛晶状体上皮细胞中的GSH 含量，也可使正常红细胞内的GSH 含量减少到相当于轻度营养不良性水肿的水平。对于肿瘤细胞有同样的作用，例如BSO 单独使用，在体外试验中，对人和小鼠肿瘤细胞有一定的抑制作用，均可使正常细胞和肿瘤细胞内灼GSH 耗竭。而对肿瘤细胞耗竭所需的BSO的量要比正常细胞所需的量要低。但体内试验未能证实BSO有抗瘤作用。
2.与抗肿瘤药合并使用
1.体外试验：
BSO可使人卵巢细胞株对苯丙氨酸氮芥的细胞毒作用增加36 倍；用BSO作先前处理，可增加人卵巢癌细胞、结肠癌细胞以及小鼠白血病细胞对L-PMA 的敏感性。有实验研究丁硫氨酸亚砜胺(BSO)对体外培养的人膀胱癌细胞株多药耐药性的影响。以20μmo l/ L 的BSO 处理人膀胱癌细胞株BIU87 及其多药耐药亚株BIU87/ A 后约18 h，分别应用定量逆转录多聚酶链式反应法(RT-PCR)、荧光分光光度法及MT T 法，检测两株细胞γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶(γ-GCSh)mRNA 的表达和细胞内谷胱甘肽(GSH)水平，以及细胞对多种药物敏感性的变化。结果显示BSO 处理后，BIU87/ A 细胞γ-GCSh mRNA 的表达水平为1.091，明显低于处理前的1 .534。与之对应，细胞内GS H 浓度也由处理前的177 .3 mmol/ g 蛋白质降至处理后的89 .0 mmol/ g 蛋白质。BSO 处理使BIU87/ A 细胞对大部分化疗药物的敏感性增高。因此BSO 可通过抑制细胞的GS H 的合成，使膀胱癌耐药细胞的化疗耐药性得到逆转。还有实验探讨丁硫氨酸亚砜胺( BSO) 对体外培养的人乳腺癌细胞株多药耐药性的影响。以谷胱甘肽( GSH) 还原酶循环法检测丁硫氨酸亚砜胺处理前后细胞内谷胱甘肽含量的变化； 四甲基偶氮唑蓝比色法检测丁硫氨酸亚砜胺预处理对多柔比星( ADM) 50%抑制浓度( IC50) 的影响并进一步计算耐药倍数和逆转倍数； 流式细胞仪检测丁硫氨酸亚砜胺对乳腺癌多耐药细胞株MCF-7 /ADM 凋亡及细胞周期的影响。结果显示，耐药细胞MCF-7 /ADM 内谷胱甘肽含量较人乳腺癌MCF-7 细胞内谷胱甘肽含量明显增高； 丁硫氨酸亚砜胺显著抑制MCF-7 /ADM 细胞内谷胱甘肽的合成，而对MCF-7 细胞内谷胱甘肽合成影响较小； 丁硫氨酸亚砜胺在一定浓度范围内能降低多柔比星对MCF-7 /ADM 细胞的IC50，在50，100，200，400，800 μmol/L浓度时的耐药的逆转倍数分别为1.25、2.02、8.42、12.65 和9.71 倍，而对MCF-7 细胞的IC50无明显影响； 与单纯应用多柔比星组相比，丁硫氨酸亚砜胺及多柔比星联合用药组凋亡细胞比例明显增加，G0 /G1 期细胞比例增加。因此丁硫氨酸亚砜胺可通过抑制细胞谷胱甘肽的合成，部分逆转乳腺癌耐药细胞的耐药性，这种作用可能是通过诱导细胞凋亡实现的。
2.体内试验
腹腔注射BSO，隔12 小时一次，连用2 次作先前处理，随后用CTX治疗小裸鼠EMT6/SF肿瘤和小鼠骨恤瘤，结果对小鼠EMT6/SF肿瘤肿瘤的细胞毒性增强，而对骨位瘤细胞毒作用没有增加。
主要参考资料
[1] 丁硫氨酸亚砜胺逆转人乳腺癌多药耐药细胞株耐药性的体外研究
[2] 辅助抗癌药应用的氨基酸一丁硫氨酸亚矾胺(BSO)
[3] 丁硫氨酸亚砜胺体外逆转人膀胱癌细胞多药耐药性的研究