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4-甲氧基苯基溴化镁的应用

发布日期:2019/1/28 9:00:49

背景及概述[1][2]

4-甲氧基苯基溴化镁可用作医药化工合成中间体。如果吸入4-甲氧基苯基溴化镁,请将患者移到新鲜空气处;如果皮肤接触,应脱去污染的衣着,用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤,如有不适感,就医;如果眼晴接触,应分开眼睑,用流动清水或生理盐水冲洗,并立即就医;如果食入,立即漱口,禁止催吐,应立即就医。

应用[1][2]

4-甲氧基苯基溴化镁可用作医药化工合成中间体。如合成以下化合物:

具体步骤为:将4-甲氧基苯基溴化镁IB(98.18g,464.55mmol)的THF溶液冷却至0℃,然后向混合物中加入化合物1(40.00g,154.85mmol)的THF(150.00mL)溶液。在N2气氛下将混合物在25℃下搅拌2小时。TLC表明化合物1完全消耗并形成一个新斑点。用饱和NaHCO 3水溶液淬灭反应。用EtOAc(100mL×3)萃取。洗涤合并的有机相用盐水(200mL×1),经无水Na 2 SO 4干燥,过滤并真空浓缩。通过柱色谱(SiO 2,石油醚/乙酸乙酯= 100:1至20:1)纯化残余物。得到化合物2(28.00g,粗品),为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ= 8.00-7.88(m,2H),6.99-6.89(m,2H),5.35-5.09(m,1H),3.90-3.84(m,3H),3.72-3.38(m,2H),2.36-1.80(m,4H),1.52-1.13(m,9H)。TLC(石油醚:乙酸乙酯= 1:1)Rf = 0.43。

此外4-甲氧基苯基溴化镁还可合成以下化合物:

步骤1:2,4-二氯-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪甲苯溶液的合成

在装有氩气,机械搅拌器,回流冷凝器,温度计和加料漏斗的500 mL四颈烧瓶中,将11.90 g镁屑(0.488 mol,1.20 eq)和几粒碘悬浮于130 mL干燥中THF。在干燥保护气体(氮气或氩气)下,加入5%的92.2g 4-甲氧基苯基溴化镁(61.7mL,0.488mol,1.20当量)在116mL无水THF中的溶液。放热反应表明格氏反应开始,然后缓慢加入剩余的4-溴苯甲醚溶液。在镁屑完全加入和溶解后,将夹套反应器加热至70℃并搅拌2-4小时直至所有镁屑溶解并观察到4-溴苯甲醇的完全转化。然后将得到的格氏试剂溶液在0-5℃下滴加到74.9g氰尿酰氯(0.407mol,1.0当量)在103mL无水THF中的悬浮液中。加完后,将反应器温热至25℃并将反应混合物再搅拌30分钟。然后,施加真空(~300毫巴)并将反应器加热至50℃以蒸馏出约140ml THF。随后,连续加入700mL甲苯,同时蒸馏出THF /甲苯的混合物。然后缓慢加入500mL 1N HCl。分离各相,得到707g 2,4-二氯-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪(DCT / M)在甲苯中的溶液(约14.7wt%DCT / M) 。

步骤2:合成4,4' -  [6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二烯基-双-1,3-苯二醇

在具有氩气入口的1.5L玻璃反应器中加入94g间苯二酚(0.857mol,相对于DCT / M为2.1当量)和3.2mol eq。将苄腈(相对于DCT / M)加入707g相应的DCT / M甲苯中的溶液中。将所得溶液加热至60℃。然后分批加入112g AlCl3(0.842mol,相对于DCT / M为2.07当量)。加完后,将反应混合物保持在60℃20℃。 4小时完全转化后停止加热。然后滴加55mL 1N HCl(55mmol),接着加入150mL甲苯,165mL 1N HCl(165mmol)和150mL水。过滤所得悬浮液,随后用350mL甲苯和1000mL水洗涤。将滤饼吸干,然后在真空(~100mbar)下在60℃下干燥过夜,得到指定产率的4,4' -[6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二基]-双-1,3-苯二醇(MTB)。

制备[1][2]

将Mg(13.49g,554.99mmol)和I2(50.00mg,197.00μmol)在THF(260mL)中的混合物脱气并用N 2吹扫3次,然后向混合物中加入化合物1A(86.50g,在THF(200mL)中的462.49mmol)。在N2气氛下将混合物在25℃下搅拌1小时。混合物的颜色发生了变化。粗产物化合物1B无需进一步纯化即可用于下一步骤(97.74g,粗品)。

主要参考资料

[1] WO2018237194. COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR SYNTHESIS

[2] WO2016184764. PROCESS FOR THE PREPARATION OF TRIAZINES

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