兴奋性神经递质谷氨酸在活性神经元附近持续存在时间过长。这导致这些神经元的病理性过度刺激，从而对阿尔茨海默病患者的学习和记忆丧失造成严重影响。
大脑特定区域的神经元过度活跃被认为是阿尔茨海默病的早期扰动。来自慕尼黑工业大学（Technical University of Munich，TUM）的团队次能够解释这一早期因素的原因和机制，因此也是重要的神经功能障碍。他们发现，兴奋性神经递质谷氨酸在活性神经元附近持续存在时间过长。这导致这些神经元的病理性过度刺激，从而对阿尔茨海默病患者的学习和记忆丧失造成严重影响。
已经出现临床症状的阿尔茨海默病患者的大脑中含有大量被称为斑块的β-淀粉样蛋白。许多治疗方法侧重于去除斑块，但迄今为止，这种尝试的成功率有限。
“我们尽早发现和治疗这种疾病至关重要。因此，我们专注于过度活跃的神经元，这种神经元早在患者发生记忆丧失之前就已发生，”TUM的Hertie神经科学高级教授Arthur Konnerth教授解释道。由于过度活跃，电路中的连接神经元不断地接收错误信号，导致信号处理的损害。
Konnerth与他的博士生Benedikt Zott和整个研究团队一起成功地确定了这种早期脑干扰的原因和触发因素。这一发现可能为新的治疗方法开辟道路。该研究发表在《科学》（Science）杂志上。
β-淀粉样蛋白阻断谷氨酸再摄取
神经元使用称为神经递质的化学物质相互通信。谷氨酸是其中最重要的化学物质之一，用于激活连接的神经元。谷氨酸被释放在称为突触的两个神经元之间的连接位点，并且被快速移除以允许传输下一个信号。这一过程一方面通过所谓的泵分子进行，另一方面通过谷氨酸沿着膜的简单运输被动进行。
研究人员发现，神经元过度活跃使突触间隙中高浓度的谷氨酸持续时间过长。这是由于β-淀粉样蛋白分子的作用，其阻止谷氨酸转运出突触间隙。该团队使用来自患者样本的β-淀粉样蛋白分子并使用各种小鼠模型测试了该机制，两种方法的结果类似。
早期治疗策略的指征
该团队还发现，神经递质阻滞是由早期可溶性β-淀粉样蛋白引起的而不是斑块介导的。β-淀粉样蛋白最初作为单分子形式或单体发生，然后聚集成双分子形式（二聚体）和更大的链，最终导致斑块。研究人员发现谷氨酸盐阻断是由可溶性二聚体引起的。
“我们的数据为特定β-淀粉样蛋白类型二聚体的快速和直接毒性作用提供了明确的证据。我们甚至能够解释这种机制，”正如该研究的作者Benedict Zott所述。研究人员现在希望利用这些知识进一步提高他们对阿尔茨海默病细胞机制的理解，从而支持疾病早期治疗策略的发展。
参考文献
Source：Technical University Munich
Direct toxic action of beta-amyloid identified
Reference：Benedikt Zott et al, A vicious cycle of β amyloid–dependent neuronal hyperactivation, Science (2019). DOI: 10.1126/science.aay0198
https://www.tum.de/en/studinews/issue-022016/show/article/35644/