3-(三氟甲磺酰基)-4-氟苯磺酰胺的制备方法

背景及概述^[1]

3-(三氟甲磺酰基)-4-氟苯磺酰胺是一种有机中间体，可由间氯过氧苯甲酸为原料通过三步反应制备得到。3-(三氟甲磺酰基)-4-氟苯磺酰胺可用于制备化合物ABT-263。

制备^[1-3]

报道一、

将甲基紫精盐酸盐(methyl viologen hydrochloride)(0.51g)于DMF(二甲基甲酰胺)(35mL)中的溶液在25℃用三氟甲基碘(trifluoromethyl iodide)饱和，用2‑氟苯硫酚a(5.1g，4.24mL)和TEA(三乙胺)(8.8mL)处理，搅拌22小时，用水(240mL)稀释，然后用乙醚萃取。将萃取物用1M NaOH、饱和氯化铵溶液和盐水洗涤，然后浓缩，得到5.33g 中间体b(68％收率)。

在25℃将中间体b(5.33g)于1∶1∶2四氯化碳/乙腈/水(336mL)中的溶液用高碘酸钠(23.86g)和三氯化钌(III)水合物(77mg)处理，搅拌18小时，用二氯甲烷(50mL)稀释，然后经过硅藻土()过滤。滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用二氯甲烷萃取。萃取物用盐水洗涤并干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。浓缩物经过硅胶过滤，得到6.52g中间体c(77％收率)。

在120℃将中间体c(6.42g)于氯磺酸(5.6mL)中的溶液搅拌18小时，冷却至25℃，然后移液到碎冰上。混合物用乙酸乙酯萃取，萃取物用水和盐水洗涤并干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到5.71g中间体d(62％收率)。

在‑78℃将中间体d(5.71g)于异丙醇(175mL)中的溶液用氢氧化铵(24mL) 处理1小时，搅拌1小时，用6M HCl(88mL)淬灭，温热至25℃，然后浓缩。将浓缩物与水混合，然后用乙酸乙酯萃取。对萃取物进行干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。浓缩物从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到4.33g中间体3-(三氟甲磺酰基)-4-氟苯磺酰胺(80％收率)。

报道二、

步骤1：二(2-氟苯基)碘鎓四氟硼酸盐

在室温下，将85％的间氯过氧苯甲酸(6.1g)加入到二氯甲烷(100mL)中，加入1-氟-2- 碘苯(6g)，然后缓慢滴加三氟化硼乙醚(8.5mL)。所得反应液继续在室温下搅拌1.5小时后，冷却至0℃，加入2-氟苯硼酸(4.2g)，恢复至室温搅拌1小时。所得反应液直接加入装有 200～300目硅胶(60g)的短柱中纯化，以二氯甲烷(600mL)洗去杂质，二氯甲烷/甲醇(20/1，1.2 L)洗得粗产品。浓缩除去溶剂后，用二氯甲烷(30mL)、乙醚(100mL)的混合液打浆，过滤干燥得产品(8.8g)。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19～8.22(m，2H)，7.66～7.72(m，2H)，7.29～7.38(m，4H)。

步骤2：1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯

将二(2-氟苯基)碘鎓四氟硼酸盐(1.0g)、三氟亚甲磺酸钠(507mg)、氧化亚铜(36mg)加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，反应液在氮气保护下50℃搅拌过夜。然后将反应液冷却至室温，倾入水中，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品。经柱层析纯化，以石油醚/二氯甲烷(3/1)洗脱，得产品(1g)。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00～8.04(m，1H)，7.82～7.88(m，1H)，7.43～7.48(m，1H)， 7.33～7.38(m，1H)。

步骤3：3-(三氟甲磺酰基)-4-氟苯磺酰胺

0℃下，1-氟-2-(三氟甲基磺酰基)苯(1g)，溶于氯磺酸(3mL)中，在氮气保护下于120℃搅拌22小时。冷至室温，加入二氯亚砜(1mL)，氮气保护下于室温反应24小时。然后将体系倾入-50℃的乙酸异丙酯与水的混合液中淬灭，升至室温，分出有机相，重新冷却至 -50℃，在氮气保护下加入氨水(6mL)反应1小时。加入6M的盐酸(10mL)淬灭反应，升至室温，分出有机相，用4M的盐酸溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品。经柱层析纯化，以石油醚/乙酸乙酯(2/1)洗脱，得产品(1g)。

报道三、

1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯的制备

2,4,6-三甲苯基-2-氟苯基碘鎓三氟甲基磺酸盐(Sanford M 等 JACS, 2005, 127, 7330. 和 Widdowson, D. 等 Tetrahedron Letters 2000, 41, 5393.)(0.1g,0.204mmol)、三氟甲烷亚磺酸钠(0.035g, 0.224mmol)和氧化铜(I)(2.92mg, 0.020mmol)称重装入装备有磁性搅拌棒的反应器。添加N,N-二甲基甲酰胺(1ml)，反应器被盖上盖子和在25℃加热24小时。粗制的反应混合物的HPLC分析表明形成1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯。

4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯的制备

1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯(80g)被装入备有架空搅拌器，氮气入口，冷凝器，洗涤器，温度传感器和热浴的反应器。通过另外的漏斗慢慢地添加氯磺酸(307g)。然后加热混合物直至120℃并且在120℃保持22小时。混合物被冷却至室温。在一次加料中在环境温度将亚硫酰氯(118g)添加到该反应混合物。在25℃搅拌该混合物24小时。取出样品并且HPLC显示出反应完成，其中1.1%的磺酸剩下。乙酸异丙酯(775g)被冷却至-50℃。水(600g)被装入乙酸异丙酯溶液。通过另外的漏斗将反应混合物慢慢地转移到乙酸异丙酯/冰混合物。在添加期间内部温度增加到0.8℃。将冷反应混合物升温15℃并且分离各层。有机层用于下一步而没有分离。

3-(三氟甲磺酰基)-4-氟苯磺酰胺的制备

将上述溶液被装入备有架空搅拌器，氮气入口，温度传感器和冷却浴的烧瓶。使用丙酮/干冰浴，溶液被冷却至-50℃。通过另外的漏斗，将氢氧化铵(238g)溶液慢慢地添加到反应混合物。内部温度被保持在约-40℃。HPLC显示反应完成。溶液被冷却至-60℃。6NHCl(600g)被慢慢地添加到反应混合物来保持温度低于-35℃。使混合物升温至室温。分离各层，和有机层用375g的4NHCl洗涤两次。在真空条件下蒸馏有机层，浴温为40-50℃。甲苯(700g)被添加到残余物，在室温搅拌该混合物1小时。过滤混合物并且用甲苯洗涤，获得标题化合物。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN200780042605.5 芳基磺酰胺化合物

[2] [中国发明,中国发明授权] CN200810025940.0 化合物ABT-263的合成方法