达沙替尼的制剂方法

背景及概述^[1]

达沙替尼(Dasatinib/Sprycel)，分子式C22H26ClN7O2S.H2O，分子量506.02，用于已经治疗包括甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate/Gleevec)耐药或不能耐受的慢性骨髓性白血病所有病期(慢性期、加速期、淋巴系细胞急变期和髓细胞急变期)的成人患者。在已批准上市的药物中，Sprycel是种能够抑制多种构型酪氨酸蛋白激酶Abl的口服化疗药。在纳摩尔浓度，该药能抑制 Bcr‑Abl，SRC激酶家族(SRC，LCK，YES，FYN)，c‑KIT，EPHA2和PDGFR‑B 等多种激酶。通过抑制上述激酶的作用，Sprycel可抑制CML和Ph+ALL骨髓中白血病细胞的增殖。具有疗效较持久、安全性较高的优点，已在全世界大多数国家被批准使用。

目前已上市的达沙替尼产品只有口服片剂。对于Ph+慢性期CML的患者推荐起始剂量为100mg，每日1次。作为口服片剂而言，其起效剂量大且用药频率高，生物利用度有限，有相关文献表明其临床治疗AUC0-t值为409.2ng*h/mL，Amax为122.5ng/mL。

达沙替尼在临床治疗中出现的血液学不良反应主要表现为贫血、白细胞尤其是中性粒细胞(ANC)减少以及血小板减少。非血液学不良反应主要表现为液体潴留、胃肠道反应、心血管不良反应、流感样症状以及生化代谢的异常。达沙替尼的不良反应与给药剂量有关。临床应用中，出现较严重的不良反应时，应立即停止服用药物，待症状恢复后再降低药物剂量进行治疗。

基于上述原因，需要发展一种达沙替尼新剂型。

制剂^[2-5]

报道一、

一种达沙替尼纳米乳及其制备方法，包括如下步骤：

称取0.35g达沙替尼，5g三乙酸甘油酯，7g聚氧乙烯氢化蓖麻油，3g聚乙二醇 200混合并涡旋振荡混合均匀，得到混合溶液，离心取上清相作为混合油相逐步滴入 60ml水中。磁力搅拌转速为1000rpm，控制体系温度为30℃，搅拌20min，即得到达沙替尼纳米乳。

报道二、

一种达沙替尼组合物片剂，所述片剂的成分按重量百分比计包括：达沙替尼晶体 24％、乳糖32％、微晶纤维素30.7％、羟丙纤维素3.5％、交联羧甲基纤维素钠9％、硬脂酸镁 0.8％。

一种上述的达沙替尼组合物片剂的制备方法，包括以下步骤：

步骤一、按重量百分比，将达沙替尼晶体与乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠在300r/min的转速下，混合均匀，粉碎，过100目的筛网，得到100目的混合物颗粒；

步骤二、将羟丙纤维素加入体积比为1:1的纯化水和乙醇中，搅拌均匀得到制粒液体，将制粒液体加入混合物颗粒中，搅拌均匀，过滤、制粒，得到湿颗粒，将湿颗粒在60℃下干燥得到干颗粒，控制干颗粒游离水分≤1.2％；将所述干颗粒过20目的筛网，得到20目的干颗粒；所述羟丙纤维素与体积比为1:1的纯化水和乙醇的重量比为1:1；

步骤三、向所述20目的干颗粒中加入硬脂酸镁，搅拌均匀，得到混合物；

步骤四、将步骤三得到的混合物干燥，使其中水分≤1.2％，然后进行压片，并对所述压片进行包衣，得到达沙替尼组合物片剂；所述压片的硬度为5kgf；所述包衣使所述压片增重2wt％；所述包衣采用的包衣液为15wt％的Opadry II的水溶液。

报道三、

（1）达沙替尼、硫酸钙、碳酸钙分别过100目筛，处方量称取，与二氧化硅混合均匀，加入水适量，制粒，50℃干燥，18目筛整粒；

（2）将过筛后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，压片。

报道四、

制成1000片达沙替尼片

配方组成：

制备方法：

1）混合

按处方量称取羟丙甲基纤维素、一水乳糖和1/2量的乙基纤维素，混合均匀；再加入达沙替尼原料混合10分钟，按等量递增的原则将剩余的乙基纤维素和聚乙二醇4000，微晶纤维素与上述混合物混合20分钟，备用。

2）制粒

用乙醇制软材，过20目筛制粒，置于50～60℃干燥，1.5小时；过20目筛整粒，加入处方量的交联羧甲基纤维素钠，混合10分钟，混合均匀，加入处方量的硬脂酸镁，混合5分钟，备用。

3）压片

将混合好的物料加入压片机加料斗中，调节片重，限度要求：硬度11～13千克；脆碎度小于1%，片重差异±5%。

报道五、

达沙替尼脂质体的制备。

具体制备过程如下：

步骤(1)，精密称量479.9mg胆固醇，160.9mg氢化豆磷脂和160.8mg二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000，加入适量乙醇充分溶解混合，得到脂质的乙醇混合溶液；

步骤(2)，将步骤(1)所得乙醇混合溶液加入10ml pH为4.0～6.0的300mM硫酸铵缓冲液，并置于70摄氏度中搅拌水浴30分钟，充分水合脂质，得到较均匀的脂质体混悬液；

步骤(3)，利用脂质体挤出仪，将步骤(2)所得脂质体混悬液依次挤压通过孔径为200nm，100nm，80nm，50nm聚碳酯膜各10次，最终得到粒径大小约为70nm左右，粒径分布均匀的空白脂质体；

步骤(4)，将步骤(3)所制得的脂质体置于截留分子量为10000的透析袋中，以与人体等渗的10％的蔗糖水溶液作为透析介质，样品与透析介质体积比为1:1000，透析期间换三次透析液，完全除去脂质体外水相中的硫酸铵，得到由10％的蔗糖组成的外水相，以及由硫酸铵溶液组成的内水相，和磷脂双分子层构成空白脂质体，脂质体内外水相具有一定的pH和硫酸铵浓度梯度。具体地，空白脂质体内水相为硫酸铵水溶液(pH4.0～6.0，硫酸铵浓度300mM)、空白脂质体外水相为质量分数10％蔗糖水溶液。

步骤(5)，将步骤(4)中所得的内水相为硫酸铵溶液的空白脂质体混悬液，与含量为4mg/ml的达沙替尼盐酸盐水溶液，按照体积比为1:1混合，并于50-60摄氏度中孵育10-30分钟，得到内水相含达沙替尼的脂质体；

步骤(6)，将脂质体置于截留分子量为10000的透析袋中，以与人体等渗的10％的蔗糖水溶液作为透析介质，透析法除去未进入内水相的达沙替尼，得到达沙替尼脂质体。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201110386631.8 一种达沙替尼片