背景[1-3]
牛血清白蛋白偶联磷酸化酪氨酸是由牛血清白蛋白激酶催化的把ATP的磷酸基转移到底物蛋白质氨基酸残基（丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸）上的过程，或者在信号作用下结合GTP，是生物体内一种普通的调节方式，在细胞信号转导的过程中起重要作用。蛋白质磷酸化是调节和控制蛋白质活力和功能的最基本、最普遍，也是最重要的机制。
蛋白质磷酸化是调节和控制蛋白质活力和功能的最基本、最普遍，也是最重要的机制。蛋白质磷酸化主要发生在两种氨基酸上，一种是丝氨酸(包括苏氨酸)，另一种是酪氨酸。这两类酸磷酸化的酶不一样，功能也不一样，但也有少数双功能的酶可以同时作用于这两类氨基酸，如MEK(促丝裂原活化蛋白激酶激酶mitogen-activated proteinkinase kinase,MAPKK)。
牛血清白蛋白偶联蛋白
丝氨酸磷酸化的主要作用是变构蛋白质以激活蛋白质的活力，主要是指酶活力。而酪氨酸磷酸化除了在变构以及激活该蛋白的活力之外，更重要的功能是结合蛋白提供一个结构基因，以促进其和其他蛋白质相互作用而形成多蛋白复合体。蛋白复合体的形成再进一步促进蛋白质的磷酸化。周而复始，由最初蛋白质磷酸化所产生的信号就一步步如此转下去。如果最初产生的是一个刺激细胞生长的信号，此信号便最终转入细胞核，导致DNA复制和细胞分裂。
因此，酪氨酸磷酸化和多蛋白复合体的形成构成了细胞信号转导的基本机制，几乎所有的多肽细胞生长因子都是通过此途径来激活细胞，刺激细胞生长。因而催化蛋白质酪氨酸磷酸化的酶，酪氨酸激酶(tyrosine kinases)是成为信号转导机制和控制细胞生长的关键分子。酪氨酸激酶和蛋白质酪氨酸磷酸化在肿瘤的发生和生长中也起了决定性的作用。许多抗肿瘤药物的研制都着眼于此类分子。
应用[4][5]
用于胰高血糖素样肽-1对晚期蛋白氧化产物诱导的胰岛微血管内皮细胞损伤的保护作用及机制研究
深入研究胰岛微血管内皮细胞功能紊乱及损伤的病理生理机制,探讨有效改善的方法和手段,对于保护胰岛细胞功能寻找防治2型糖尿病发病的新靶点具有重大意义。
血管内皮细胞功能损伤及紊乱是糖尿病循环系统并发症发生发展的前提及基础。糖毒性、脂毒性、血液流变学及血流动力学改变、组织抗氧化能力减弱等因素与血管内皮细胞功能紊乱息息相关,主要表现为舒张血管因子一氧化氮合成减少,缩血管因子内皮素1产生增加,直接刺激动脉内膜下平滑肌细胞增生及纤维连接蛋白和胶原IV的表达。高血糖时血管内皮细胞合成和释放细胞间黏附因子1（ICAM-1）及血管细胞黏附因子1（VCAM-1）增多,增加白细胞和血小板的粘附能力并导致炎症细胞的活化及内膜炎症损伤,这种内皮细胞功能改变使中层平滑肌细胞向内膜下迁移,细胞内脂质沉积,从而加速血管动脉粥样硬化的形成。而胰岛微血管内皮细胞作为全身血管内皮细胞的一种也必然遭受到糖尿病状态下各种致病因素的损伤导致内皮细胞功能障碍,并进而影响到胰岛微循环的功能状态而最终导致胰岛细胞功能损伤。
高级氧化蛋白产物（advanced oxidative protein products,AOPPs）是次氯酸对蛋白质氧化修饰生成的含双酪氨酸的蛋白交联物,是一种新发现的蛋白类大分子氧化应激标志物。最初在透析患者中发现AOPPs的积聚,随后在糖尿病和肥胖患者中也发现了AOPPs的积聚,AOPPs是一种氧化应激的蛋白标志物,它的结构和生物学作用类似于晚期糖基化终末产物（AGEs）,也可通过受体RAGE活化血管内皮细胞NADPH氧化酶,激活氧化还原反应敏感的细胞内信号传导途径如ERK1/2、p38MAPK途径以及NF-kB的核转位,从而诱发血管内皮细胞的炎症和氧化应激损伤。慢性AOPPs负荷可以导致动脉壁氧化低密度脂蛋白的沉积增加,加剧动脉内膜及内皮细胞的氧化应激及炎症损伤导致高脂血症家兔动脉粥样硬化斑块的形成明显加速。
在CKD患者,循环AOPPs水平和颈动脉粥样硬化病变程度密切相关,提示AOPPs潴留可能参与了CKD的加速性动脉粥样硬化。Gradinaru D等探讨了糖尿病前期及糖尿病阶段患者中AOPPs水平与内皮源性NO合成酶、氧化应激、代谢谱及其他导致动脉硬化的因素之间的关系,发现AOPPs与正常对照人群相比显著身高,并显著抑制内皮源性一氧化氮合成酶的活性,导致内皮源性NO合成减少,在老年糖尿病患者中AOPPs水平的高低与糖尿病动脉粥样硬化紊乱的程度密切相关。
Bansal S等对印度265例2型糖尿病患者进行了RAGE的基因多态性分析及其与氧化应激产物、对氧磷酶及糖尿病大血管并发症的相关性分析,发现RAGE基因多态性中-429T/C基因型与血清氧化应激产物的水平及糖尿病大血管并发症的发生具有正相关性。由此可见,AOPPs不仅是氧化应激的标志物,其本身也作为一种强效促炎性因子加速了机体动脉粥样硬化进程,损伤全身的大血管及微血管系统。
GLP-1是主要由肠道内分泌L细胞分泌的多肽,作为一种安全、有效的促胰岛素分泌剂越来越受到关注,是治疗2型糖尿病的一种新途径。越来越多的研究表明,GLP-1除了具有促进胰岛p细胞增殖、促进胰岛素分泌、抑制食欲、减缓胃肠道平滑肌的蠕动、抑制胰高血糖素释放等作用之外,还有胰外的心血管保护作用。GLP-1受体（GLP-1R）在血管平滑肌、心肌、心内膜、冠脉内皮均有表达,GLP-1R激动剂对心肌的缺血一再灌注损伤具有保护作用,并能改善心脏功能。exendin-4能显著缩小体外离体心脏心肌梗塞面积,exendin-4和GLP-1均能使左室收缩功能增强。
参考文献
[1]Mitochondrial dysfunction and complications associated with diabetes[J].Rachel Blake,Ian A.Trounce.BBA-General Subjects.2013
[2]Activation of receptor for advanced glycation end products contributes to aortic remodeling and endothelial dysfunction in sinoaortic denervated rats[J].Feng Wu,Jin-Zhong Feng,Yi-Hua Qiu,Feng-Bin Yu,Jian-Zhong Zhang,Wei Zhou,Feng Yu,Guo-Kun Wang,Li-Na An,Fei-Hua Ni,Hong Wu,Xian-Xian Zhao,Yong-Wen Qin,He-De Luo.Atherosclerosis.2013(2)
[3]Association of RAGE gene polymorphism with circulating AGEs level and paraoxonase activity in relation to macro-vascular complications in Indian type 2 diabetes mellitus patients[J].Savita Bansal,Diwesh Chawla,Basu Dev Banerjee,Sri Venkata Madhu,Ashok Kumar Tripathi.Gene.2013(2)
[4]Molecular targets for cancer therapy in the PI3K/AKT/mTOR pathway[J].Jiri Polivka,Filip Janku.Pharmacology and Therapeutics.2013
[5]张振.胰高血糖素样肽-1对晚期蛋白氧化产物诱导的胰岛微血管内皮细胞损伤的保护作用及机制[D].南方医科大学,2014.