简介
(S)-1-N-Boc-2-甲基哌嗪的CAS号是169447-70-5，分子式是C10H20N2O2，分子量是200.28，熔点是43.0to47.0°C，沸点是268.7±15.0°C(Predicted)，密度是0.997±0.06g/cm3(Predicted)，酸度系数(pKa)是8.49±0.40(Predicted)。(S)-1-N-Boc-2-甲基哌嗪在药物化学领域、有机化学领域、材料领域等有着广泛的应用,也是抗精神病药物的工艺研究中关键的药物中间体[1]。
图1 (S)-1-N-Boc-2-甲基哌嗪的结构式。
合成
图2 (S)-1-N-Boc-2-甲基哌嗪的合成路线[1]。
在40°C下将含有（S）-2-甲基哌嗪500 mg（5mmol）、四氢呋喃5mL和丙酮酸甲酯766 mg（7.5mmol）的溶液搅拌16小时。在添加1.20 g（5.5mmol）二碳酸二叔丁酯并在25°C下搅拌1小时后，在减压下浓缩。（S）-1-[1-（叔丁氧羰基）-2-甲基哌嗪-4-基]-1,2-丙二酮是一种黄色油状物质。将甲醇10mL和30%重量氢氧化钠水溶液3.33g（25mmol）添加到该油性物质中，在70°C下搅拌2小时。加水5mL，减压蒸馏甲醇后，向残渣中加入乙酸乙酯20mL，提取。向有机层中添加3N盐酸2mL（6mmol）并提取，分离水层。向水层中添加30%重量氢氧化钠水溶液1.33g（10mmol），用20mL乙酸乙酯萃取两次后，结合有机层，并用无水硫酸镁干燥。在减压下过滤掉干燥剂后，滤液在减压下浓缩。标题化合物以无色油状物质，(S)-1-N-Boc-2-甲基哌嗪（496.8 mg，50%产率）。合成路线如图2所示。
图3 (S)-1-N-Boc-2-甲基哌嗪的合成路线[2]。
1,1-二甲基乙基（2S）-2-甲基-1-哌嗪羧酸盐（步骤a）在室温下将（S）-2--甲基哌嗪（2 g，20 mmol）存于THF（200 mL）中的溶液与n-BuLi（25 mL，1.6 M存于己烷，40 mmol）混合。将溶液搅拌30 min，然后添加TBDMSCl（3.04 g，20 mm ol）。将混合物搅拌额外一小时，并将（Boc）2O（5.2 g，24 mmol）添加到溶液中。将所得混合物搅拌一小时，并用H2O（50 mL）稀释。分离有机层，用盐水（50 mL）洗涤，在Na2SO4上干燥并在真空下浓缩。硅胶（5%MeOH/2%NH4OH/93%CH2Cl2）上的快速色谱提供了黄色油状标题化合物（3.7 g，93%）。(S)-1-N-Boc-2-甲基哌嗪，收率（3.7 g，93%）。合成路线如图3所示。
图4 (S)-1-N-Boc-2-甲基哌嗪的合成路线[3]。
（2S）-1-哌嗪羧酸，2-甲基-4-（三苯基甲基）-1,1-二甲基乙酯。将三乙胺（24.3 ml）添加到a部分产品（29.8 g）的甲醇（350 ml）溶液中。然后将BOC酸酐（19 g）添加到反应混合物中并搅拌过夜。溶剂在减压下蒸发。残留物在EtOAc和饱和盐水之间进行分配。将有机层分离并用盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并在真空中浓缩以得到子标题化合物，作为泡沫，产率为35 g.1H NMR（CDCl3）δ7.49-7.16（15H，m）、4.13（1H，t）、3.74（1H、d）、3.33（1H，t），2.97（4H，5m）、1.68（3H，dd）和1.33（9H，s）。然后继续将2M HCl（50 ml）逐滴添加到乙醇（1500 ml）中的b部分产物（34 g）溶液中，搅拌反应1.5 h。添加固体NaHCO3（8.4 g）并搅拌1 h，然后减压浓缩。通过色谱法（硅胶，5-10%MeOH/DCM作为洗脱剂）纯化残余物以去除副产物，然后用10%MeOH/DCM洗脱以得到副标题化合物(S)-1-N-Boc-2-甲基哌嗪，产率为16.5 g.1H NMR（CDCl3）δ4.51（1H，t），4.07（1H，d），3.46-3.33（2H，m），3.21。合成路线如图4所示。
应用
(S)-1-N-Boc-2-甲基哌嗪主要作为医药中间体，用于生产驱肠虫药磷酸哌嗪、枸橼酸哌嗪，以及氟奋乃静、强痛定、利福平[4-6]。其溶于乙醇，加入冰醋酸搅拌冷却即析出1-(2-甲氧基苯基)哌嗪，被用于合成激素类药物氢化泼尼松磷酸钠(S)-1-N-Boc-2-甲基哌嗪与乙酐反应制得驱虫药哌硝噻唑的中间体乙酰哌嗪[7]。此外，(S)-1-N-Boc-2-甲基哌嗪还可以做医药中间体，碳水化合物，生化试剂，修饰糖环，呋喃，糖类化合物等其他生化试剂[8]。
参考文献
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[7] F. Hafeez, A.F. Zahoor, M. Irfan, S. Kamal, S. Ahmad, Facile One-Pot Approach to the Synthesis of Alkyl Piperazine-1-carbodithioates as Hemolytic and Thrombolytic Agents, Russ. J. Org. Chem. 58(6) (2022) 884-890.
[8] H. Liu, X. Fan, J. Hu, T. Ma, F. Wang, J. Yang, D. Li, Visible-Light-Enabled Ph3P/LiI-Promoted Tandem Radical Trifluoromethylation/Cyclization/Iodination of 1,6-Enynes with Togni's Reagent, J. Org. Chem. (2022) Ahead of Print.