背景及概述
赛洛多辛又称西洛多辛，化学名为2,3-二氢-1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-1H-吲哚-7-甲酰胺，由日本Kissei与Daiichi 医药公司联合开发，2006和2008年先后在日本、美国上市，2011年在我国上市，商品名为优利福。是新型超高选择性α1-肾上腺素受体拮抗剂，不但能够高效改善良性前列腺增生症引起的排尿障碍，还可进一步降低心血管不良事件的发生率。2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基甲磺酸酯作为其制备关键起始物料，合成工艺值得研究。
制备
目标化合物2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基甲磺酸酯的合成是以2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙醇为原料，在无水 AlCl3催化下与甲烷磺酰氯反应得到。2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯酚与2-氯乙醇反应制备得到2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙醇。2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基甲磺酸酯的合成反应式如下图：
图1 2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基甲磺酸酯的合成反应式
实验操作：
无水 AlCl3( 165 g, 1 .24 mol) 和 200 mL 无水二氯甲烷混合, 氮气保护下冷却至-5 ℃, 搅拌下滴加甲烷磺酰氯, 滴完后室温搅拌 30 分钟, 冷却下滴加2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙醇 ( 100 g, 0 .62 mol) 的二氯甲烷( 70 mL) 溶液, 控制内温不超过 5 ℃, 滴加完毕室温搅拌 30 小时后, 薄层色谱检测反应进度，将反应液搅拌下缓慢倒入 800 mL 冰水中, 分出有机层, 水层用二氯甲烷萃取( 6 ×120 mL) , 合并有机层, 依次用饱和盐水 、饱和碳酸氢钠溶液洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 滤液浓缩, 残留物经正己烷-乙酸乙酯。值得目标化合物2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基甲磺酸酯。
结论
以2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙醇为原料，在无水 AlCl3催化下与甲烷磺酰氯反应得到2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基甲磺酸酯。该制备工艺可行。
参考文献
[1]Journal of Medicinal Chemistry, , vol. 40, # 17 p. 2674 - 2687