背景技术
哌喹为双喹啉抗疟药，在非洲三大致命疾病中，疟疾居首位。据世界银行统计，疟疾每年给撒哈拉以南的非洲国家造成经济损失达120亿美元，严重阻碍了非洲经济的发展。非洲感染疟疾的人群多为儿童，由于他们得不到有效治疗而面临死亡威胁。中国有十几个省、市、自治区有疟疾流行，每年发病人数达4万左右。世界卫生组织指出，现存廉价药物已使用多年，疟原虫已产生较强的抗药性，在非洲很多地区这些药物已失效，而高效药品的价格昂贵，绝大多数非洲人无法承受。
磷酸哌喹属于合成抗疟疾药物，为最常见的抗疟疾喹啉类药物，主要应用于对氯喹产生的抗药性的疟疾治疗。近年来其与青蒿素及其衍生物的联合应用日益受到重视，有双氢青蒿素和磷酸哌喹组成的复方制剂双氢青蒿素哌喹片，既克服了双氢青蒿素疗程长的不足，又弥补了哌喹起效慢的缺点，具有显著的协同增效作用，是治疗各种疟疾尤其是多重抗药性恶性疟疾的优良药物。
哌喹衍生物III的化学名为：1，4-二（7-氯喹啉-4-基）哌嗪，结构式如下：
CN101293871A报道了哌喹衍生物III为磷酸哌喹的体内代谢物之一，并可作为抗疟疾的活性药物，通过提取服用磷酸哌喹后的尿液而得到。
本发明人经过对磷酸哌喹制备工艺及中间体和成品的质量分析，哌喹衍生物III为磷酸哌喹合成过程中副反应产生的杂质之一。
根据《中国药典》2015版中磷酸哌喹原料及制剂的标准，哌喹衍生物III作为杂质存在于磷酸哌喹及其制剂中。在进行药物质量检测过程中，需要用到高纯度的杂质作为对照品，用于控制可能含有该杂质的药物的质量。因此必须合成出高纯度的该杂质化合物。
现哌喹衍生物III的合成和纯化方法未见报道。因此，急需解决哌喹衍生物III的制备和纯化的相关问题，本发明因此而产生。
发明内容
本发明提供了哌喹衍生物III的制备和纯化方法。哌喹衍生物III可由4,7-二氯喹啉与无水哌嗪反应得到。
哌喹衍生物III的制备和纯化方法具体为：
a)在醇类溶剂中加入4,7-二氯喹啉、无水哌嗪反应；
b)反应完全后，蒸出溶剂，加入稀盐酸，搅拌冷却，分离固体；
c)将b)得到固体使用稀碱液打衆，分离固体；
d)将c)得到固体使用稀盐酸打衆，分离固体；
e)依次重复c)、d)操作3次；
f)将e)得到固体使用纯化水打衆，分离固体；
g)将分离固体进行干燥。
上述制备方法中，4,7-二氯喹啉与无水哌嗪的摩尔比为4~6:1;醇类溶剂包括甲醇、乙醇。
上述制备方法中，稀碱液是指5%的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液；稀盐酸是指5%的盐酸水溶液。
上述制备方法中，"打浆"是指利用机械作用将物料均匀悬浮于溶剂中，在一定温度范围内缓慢搅拌，通过固液萃取或交换的纯化方式。
经本发明人研究表明，通过上述制备和纯化方法，得到的产品纯度多99.5%(HPLC面积归一法），HPLC保留时间与《中国药典》2015版中磷酸哌喹原料及制剂项下杂质III的保留时间一致，完全可用来作为哌喹及其盐的原料药和制剂的杂质标准品或杂质对照品。
《中国药典》2015版中磷酸哌喹原料及制剂项下关于有关物质HPLC的检测条件为：
色谱条件：
色谱柱：LichrospherC18,4.6mmX250mm，5μm
流动相：Α:100%乙腈；Β:0·1%三氟乙酸溶液（磷酸调节ρΗ=2·1±0·05)(A:Β=25：75)
检测波长：349nm
流速：1.0ml/min
进样量：20μl
具体实施方式
下面以具体实施例对本发明的技术方案作进一步说明，可以使本领域的技术人员更好的理解本发明，但本发明的保护范围不限于此。
哌喹衍生物III的制备
反应瓶中加入100ml乙醇、4,7-二氯喹啉39.6g、无水哌嗪4.3g，开启搅拌，升温至回流反应8小时，反应完后，蒸馏出乙醇，加入5%稀盐酸溶液200ml，搅拌30分钟，冷却至20~25°C，过滤分离固体。将滤饼转入反应瓶中，加入5%氢氧化钠溶液100ml，20~25°C搅拌1小时，过滤分离固体；滤饼转入反应瓶中，加入5%稀盐酸溶液100ml，20~25°C搅拌1小时，过滤分离固体；再分别使用5%氢氧化钠溶液、5%稀盐酸溶液打浆3次；将分离的固体转入到反应瓶中，加入纯化水200ml，20~25°C搅拌1小时，过滤分离固体，60°C减压干燥得哌喹衍生物III4.5g。