背景及概述[1][2]
吉西他滨是一种新的核苷类似物，具有广谱抗肿瘤活性。吉西他滨单药治疗胰腺癌在临床获益率、中位生存时间两方面显著优于之前一直使用的氟尿嘧啶（P=0.025），1 年生存率分别为18%和2%。1997 年吉西他滨被FDA 批准成为治疗胰腺癌的一线化疗药物，作为胰腺癌化疗的金标准。临床上抗癌治疗时往往多药联用，不仅可以增加疗效，减少单药使用剂量及相应毒性不良反应，也可以减少耐药性的发生。因此以吉西他滨为基础联合其他多种抗肿瘤药物一直是胰腺癌治疗领域的研究热点。
应用[3]
主要用于治疗非小细胞肺癌和胰腺癌，也用于治疗膀胱癌、乳腺癌及其他实体肿瘤。
(1) 非小细胞肺癌 ① 4周给药法： 在疗程的第1、8、15日给予本品1g/m2，静滴30分钟；在第1日(给本品后)给予顺铂0.1g/m2。每4周为一疗程。② 3周给药法：在疗程的第1、8日给予本品1.25g/m2，在第1日(给本品后)给予顺铂0.1g/m2，每3周为一疗程。
(2) 胰腺癌 每次1g/m2，静滴30分钟，每周1次，连续7次；停用1周，以后以每4周用3次为一个周期。
药理作用 [4]
本品是细胞周期特异性抗代谢类抗癌药，主要杀伤DNA合成期（S期）细胞，也可以阻断细胞由G1期向S期进展。本品在细胞内经核苷激酶转化为具有活性的二磷酸盐(dFdCDP)和三磷酸盐(dFdCTP)，抑制DNA的合成。一方面，dFdCDP抑制核糖核苷酸还原酶，使合成DNA必需的脱氧三磷酸核苷（包括dCTP在内）生成减少。另一方面，dFdCTP与dCTP竞争掺入DNA分子中，而细胞内dCTP浓度的降低更加促进dFdCTP向DNA的掺入。dFdCTP掺入DNA后，由于DNA聚合酶ε不能去除掺入的dFdCTP而修复延伸中的DNA链，在延伸链中掺入的dFdCTP可进一步抑制DNA合成。本品可使CEM（慢性红系骨髓增生症）的T成淋巴细胞样细胞核内DNA呈碎片样改变，从而导致细胞凋亡。
药物相互作用[4]
一项治疗非小细胞肺癌的试验中，应用1000mg/m2吉西他滨的病人同时给予连续6周的胸部放射治疗，结果出现了严重的、甚至威胁生命的毒性反应，并发生食管炎和肺炎，尤其当接受大剂量放疗时，上述反应更明显。目前尚无将吉西他滨与治疗剂量放射治疗配合进行综合治疗的合适方案。
制备 [5]
一种能合成一种更稳定的羟基保护物中间体，适用于工 业化生产盐酸吉西他滨的合成工艺。设计思路是采用2，3-氧-异亚戊基-D-甘油醛为原料，经加成，开环，环合，再分别用TBDPSC1及苯甲酰氯保护羟基制得中间体。中间体经还原，甲磺酰化后与胞嘧啶缩合后脱保护，成盐制得盐酸吉西他滨，其工艺步骤为：
1)3-(2，2-二乙基-1，3-二氧环戊基)-2，2-二氟-3-羟基-丙酸乙酯(1α/β)的制备：以2，3-氧-异亚戊基-D-甘油醛为原料，与活化锌粉及二氟溴乙酸乙酯控温56～58℃反应，生成1α/β。通过层析纯化可得1α。
2)2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃戊糖-1-酮(2α)的制备：将1α溶于乙腈中，加入三氟乙酸的条件下，保温反应(60～80℃)可生成2α。
3)5-硅保护基-2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃戊糖-1-酮(3α)的制备：将2α溶于乙酸乙酯中，加入具有硅基官能团的保护基(如：TBDPSC1、TBDMSC1、TMSC1等)在吡啶及二甲氨基吡啶存在的条件下反应生成3α。
4)5-叔丁基二苯基硅烷-3-苯甲酰基-2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃戊糖-1-酮(4α)的制备：将3α溶于乙酸乙酯中，在吡啶及二甲氨基吡啶存在的条件下，控温0～5℃之间滴加苯加酰氯，可得4α。
5)5-叔丁基二苯基硅烷-3-苯甲酰基-2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖(5α/β)的制备：将4α溶于MTBE中，在冰浴条件下滴加红铝可得5α/β。
6)5-叔丁基二苯基硅烷-3-苯甲酰基-2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-1-甲磺酸酯(6α/β)的制备：5α/β在二氯甲烷及三乙胺环境中，控温-10～-5℃滴加甲磺酰氯可得6α/β。
7)5′-叔丁基二苯基硅烷-3′-苯甲酰基-2′-脱氧-2′，2′-二氟胞苷(7α/β)的制备：胞嘧啶、六甲基二硅胺烷及硫酸铵加热反应至清后，减压浓缩析出固体；向固体加入甲苯，三甲硅基三氟甲磺酸酯加热使固体溶解，加入6α/β，控温80～85℃反应。
8)5′-叔丁基二苯基硅烷-2′-脱氧-2′，2′-二氟胞苷(8α/β)的制备：7α/β溶于甲醇中，加入碳酸氢钠，再加入三氟乙醇(或其它含氟的醇类)，50～65℃保温反应。
9)2′-脱氧-2′，2′-二氟胞苷盐酸盐(9β)的制备：将8α/β溶于四氢呋喃，加入四丁基氟化氨、醋酸，室温下搅拌1小时，减压蒸除溶剂，得油状物。向油状物加入1mol/L盐酸，搅拌0.5小时，加入二氯甲烷提取两次，水相过滤，滤液减压浓缩至干，加入异丙醇/水(9∶1)，搅拌析晶，晶体过滤，烘干得9β。
生产路线如下：
主要参考资料
[1] 吉西他滨为基础的一线联合疗法治疗胰腺癌研究进展
[2] 吉西他滨在恶性肿瘤治疗中的免疫调节作用
[3] 临床用药速查手册
[4] 注射用盐酸吉西他滨说明书
[5] CN200810236867.1 一种工业化生产盐酸吉西他滨的合成工艺