背景及概述
光学纯的手性胺是一种非常重要的药物中间体，S-1-苯乙胺为其代表性化合物。S-1-苯乙胺又称S(-)-Alpha-甲基苄胺，为透明液体，在正常温度和压力下稳定。储存过程中从空气吸收二氧化碳，需2-8ºC密闭保存。S-1-苯乙胺的两个对映异构体在不对称合成中具有重要的地位。一方面该化合物可以大规模地商品化，是一个手性源化合物。另一方面，它独特的苄胺结构可以方便地发生脱苄基反应。因此成为一个重要的手性辅助合成试剂。如采用光学纯S-1-苯乙胺为拆分剂，制备S-4-甲氧基扁桃酸，S-4-甲氧基扁桃酸作为一种手性α羟基羧酸，具有R型和S型两种对映体构型，在医药生产、不对称合成等多个领域具有重要的应用。
制备
目前获得光学纯的手性胺主要通过以下几种方法：酶拆分；化学拆分：用手性α-羟基苯乙酸或保护的手性甘油醇衍生物拆分；通过相应的醛经不对称合成得到。本发明涉及一种动态动力学拆分制备S-1-苯乙胺的方法。以1-苯乙胺为原料，Novozym 435为拆分催化剂，L-(+)-O-乙酰基扁桃酸为酰基供体，KT-02为消旋催化剂，在高压釜中通入氢气进行反应，1-苯乙胺转化完全得(S)-(1-苯基乙基)乙酰胺（ee值99%）；酰胺纯化后进行酸解得S-1-苯乙胺盐，盐再通过碱化、萃取、干燥、浓缩等操作得S-1-苯乙胺，整个步骤产品收率和ee值均可达90%以上[1]。本发明具备消旋催化剂廉价易得、原料利用完全、产品收率好、纯度高等特点。在S-1-苯乙胺的生产制备中，具有极大的指导和应用价值。
图1 S-1-苯乙胺反应方程式
实验操作：
1）拆分制备(S)-(1-苯基乙基)乙酰胺
1000mL的高压釜中加入500mL甲苯作为溶剂，依次加入60.5g1-苯乙胺、106.7g L-(+)-O-乙酰基扁桃酸，5g脂肪酶novozym 435和8gKT-02，加入完毕后，密封高压釜后用氮气将釜内空气进行置换，然后往高压釜内通入氢气至压力1.0MP，开启搅拌，并升温至60℃进行反应；19小时后，取样检测，1-苯乙胺消失完全转化为(S)-(1-苯基乙基)乙酰胺，且产物ee值达99%；反应结束后，将溶液进行浓缩，然后用体积比为10:1的正已烷与乙醇混合溶剂进行柱层析，得纯(S)-(1-苯基乙基)乙酰胺102.3g，收率为96%。
2）酸解获得S-1-苯乙胺盐
将上步中制得的(S)-(1-苯基乙基)乙酰胺40g加入到400ml的乙醇和浓盐酸以体积比1:1混合的溶液中，然后加热回流，反应24小时后，TLC检测(S)-(1-苯基乙基)乙酰胺完全水解得S-1-苯乙胺对映体盐。
3）碱化获得S-1-苯乙胺
往步骤2所得反应完全的溶液加入400mL的二氯甲烷，然后缓慢加入氢氧化钠溶液，并进行搅拌，检测溶液PH值至13，停止添加氢氧化钠溶液，分液，上层水液再次用200mL的二氯甲烷萃取3次，将几次萃取得到的二氯甲烷溶液用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得S-1-苯乙胺29.2g，收率为97.4%，HPLC检测最终产品的ee值为99.5%。
结论
在现有的报道中，获得S型手性胺大多通过化学拆分或化学不对称合成。但是这两种方法分别存在着原料利率低及产品光学纯度不高等问题。已有的研究中，也极少有利用脂肪酶实现高选择性催化合成S胺。这些都是S型手性胺合成与应用中存在的重要问题。本发明在制备光学纯S-1-苯乙胺过程中使用的消旋催化剂为KT-02具有低廉易得的特点，使用L-(+)-O-乙酰基扁桃酸作为酰基供体，成功的利用脂肪酶Novozym 435拆分制备得到S型胺，且最终产品收率好，光学纯度高。
参考文献
[1] CN 104131062 B