盐酸帕唑帕尼，也称为 Votrient，是一种主要用于治疗某些类型癌症的药物，包括肾细胞癌和软组织肉瘤。作为一种血管生成抑制剂，它靶向血管内皮生长因子受体 (VEGFR)，从而限制对肿瘤的营养供应，减缓其生长或可能导致其缩小。Votrient 的作用是阻断一种叫做酪氨酸激酶的蛋白质的作用，破坏促进细胞增殖和存活的信号通路。这种靶向治疗已证明可有效提高患者的无进展生存率，被认为是肿瘤学的重要治疗选择。然而，与其他癌症疗法一样，Votrient 的使用也与潜在的副作用有关，医生必须小心处理这些副作用以确保患者的健康。
帕唑帕尼目前是一种被批准用于治疗软组织肉瘤（STS）多种组织亚型的酪氨酸激酶抑制剂。帕唑帕尼最初被开发为血管内皮生长因子受体的小分子抑制剂，临床前工作表明，帕唑帕尼通过抑制血管生成和肿瘤生成信号通路，产生抗癌效果。在早期研究中建立了的剂量和安全性评估，并批准用于治疗晚期肾细胞癌之后，帕唑帕尼被应用于软组织肉瘤（STS）的研究。一个具有里程碑意义的III期随机研究显示，与安慰剂相比，帕唑帕尼在预先处理的各种亚型的STS患者中改善了无进展生存率。帕唑帕尼在特定STS亚型的有效性已经在现实世界基础的病例系列中进一步描述，在混合型和亚型特异性的软组织肉瘤（STS）队列中都有体现。佳学基因的工作重点之是是选择临床验证的预测生物标志物可用于选择接受帕唑帕尼治疗的晚期STS患者。
软组织肉瘤靶向药物基因检测的应用
帕唑帕尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，其抗肿瘤效果主要是通过选择性抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)介导的血管生成以及直接阻断促生长的受体酪氨酸激酶(RTKs)，包括血小板源生长因子受体(PDGFRs)、成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)和KIT。在获得用于治疗转移性肾细胞癌(mRCC)的市场授权后，帕唑帕尼成为了首个（并且目前仅有的）用于治疗多种亚型高级软组织肉瘤(STS)的TKI。这项批准是基于一项双盲、安慰剂对照的III期随机试验的结果，该试验显示接受帕唑帕尼治疗的预先处理的高级STS患者的无进展生存期(PFS)显著延长。然而，尽管有抗肿瘤效果的证据，但在接受帕唑帕尼和接受安慰剂治疗的患者之间并未观察到总生存期(OS)的显著差异。PFS增加无法转化为OS益处这一情况不利地影响了对帕唑帕尼的成本评估，导致在全球某些健康经济体中对此类指示的资金有限。目前对帕唑帕尼反应和抗药性的临床机制理解不足，并且对能够前瞻性选择最有可能从帕唑帕尼中受益的STS患者群体的预测生物标志物存在未满足的需求，从而提高药物的临床效率。在《靶向药物帕唑帕尼对软组织肉瘤的精准治疗作用》中，软组织肉瘤基因解码基因检测总结了帕唑帕尼的临床前和早期临床开发，探讨了在STS中的疗效，并概述了通过努力寻找帕唑帕尼反应生物标志物所得到的报告数据。
帕唑帕尼靶向药物基因检测的临床前开发
帕唑帕尼是通过化合物的化学筛查发现的，它能抑制VEGFR2，这是肿瘤血管生成的关键调节器。在使用直接激酶活性测定法确定初始引物复合物作为VEGFR2的抑制剂后，进行化学优化以提高抑制效力并改善小鼠模型中的药代动力学(PK)特性。优化的分子还显示出对VEGFR1和VEGFR3，以及其他密切相关的RTKs，包括PDGFRB，KIT，FGFR1和巨噬细胞集落刺激因子1受体(CSF1R)的抑制效力。。对药物生物活性的药效动力学(PD)研究在一系列的体内和体外实验中进行。用帕唑帕尼处理培养的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)导致了VEGF介导的VEGFR2磷酸化的强力抑制，以及相关的HUVEC增殖的抑制。帕唑帕尼也显示出在人肺癌细胞和包皮成纤维细胞中抑制KIT和PDGFRB的配体介导的磷酸化，尽管该药对未明确的肿瘤细胞板块的增殖没有影响。在小鼠眼睛血管生成模型和皮下植入配体含有的Matrigel塞中显示出抑制血管生成。口服帕唑帕尼给予免疫缺陷的小鼠，与剂量依赖性抑制已建立的人结肠，黑色素瘤，前列腺，乳腺，肾脏和乳腺癌细胞系异种移植物的生长有关。稳态血浆浓度显示为在体内抑制VEGFR2磷酸化，血管生成和异种移植物生长提供效果，VEGFR2激酶活性的抑制与异种移植物中的抗肿瘤效果有强烈的相关性。
更多的临床前证据表明，帕唑帕尼的抗肿瘤效果可能不仅通过抑制血管生成来介导，而且可能也通过直接作用于肿瘤细胞来介导。一项研究调查了帕唑帕尼在人类多发性骨髓瘤模型中的效果，发现，除了抑制内皮细胞增殖和体内肿瘤血管生成外，该药还对肿瘤细胞和异种移植物有直接的抗增殖和促凋亡效果。这种对骨髓瘤细胞的效果与下调多种参与细胞因子和趋化因子信号传导，细胞周期，胰岛素受体途径等途径的癌相关基因，以及上调促凋亡基因有关。在一系列研究中，帕唑帕尼已经被显示为全RAF抑制剂，并通过在癌细胞中抑制MAPK途径信号传导来发挥抗癌效果，无需展示抗血管生成效果。在体内和一种脑部亲和性的Her2阳性，BRAF突变的乳腺癌细胞系的异种移植模型中，帕唑帕尼阻止了大脑转移的生长，这与减少的MAPK途径激活有关，但血管生成的标记无变化。后续在同一乳腺癌异种移植模型中的研究显示，帕唑帕尼抑制大脑转移生长伴随着PDGFRB表达的，与转移相关的星形胶质细胞数量的减少，这暗示了帕唑帕尼介导的治疗调节肿瘤微环境(TME)可能的作用。在后续的研究中，使用了一组乳腺癌和黑色素瘤细胞系，它们具有不同的BRAF突变状态，然后在原位异种移植模型中接受帕唑帕尼治疗。在这里，无论是野生型还是exon-11突变的BRAF的异种移植物都表现出对帕唑帕尼的明显敏感性，以及肿瘤细胞中MAPK途径激活的对应减少和血管生成的减少。
总的来说，这些临床前的数据表明，帕唑帕尼是一种强大的抑制剂，能够抑制参与血管生成和肿瘤发生途径的几个关键激酶。它的抗肿瘤效果既通过抗血管生成作用，也通过直接对抗癌细胞的活动来介导。