应用
伊布替尼中间体N-2的分子式C17H13N5O，分子量303.32，微溶于二甲亚砜和甲醇，呈酸性。它是一种高度选择性的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）不可逆抑制剂，是有机合成中间体和医药中间体，可用于实验室研发过程和化工医药合成过程中，主要作为原料药伊布替尼中间体。伊布替尼作为首个口服的新型高效BTK抑制剂，目前已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于多种BCM的治疗，然而伊布替尼在我国获批上市时间较短，临床使用经验尚少。其主要作用机理是布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)治疗B细胞恶性肿瘤(BCM)靶点[1]。
套细胞淋巴瘤是一种少见类型的目前仍不可治愈的非霍奇金淋巴瘤，初始治疗缓解率高，但易复发，总体预后差。对接受伊布替尼单药治疗的30例复发/难治套细胞淋巴瘤患者的临床资料进行回顾性分析，主要研究指标为客观缓解率，疾病控制率，3年无进展生存率及总生存率以及治疗相关不良反应。结果，实验患者客观缓解率为46.7%，疾病控制率为80.0%，3年无进展生存率及总生存率分别为85.8%和94.8%。30例患者共发生56例次不良反应，血液学不良反应中最常见的为血小板减少(46.7%)，非血液学不良反应中感染(16.7%)，出血(13.3%)和皮疹(13.3%)等较为常见，在实施对症干预后均可缓解。也就是说伊布替尼单药对于复发/难治套细胞淋巴瘤是一种疗效，可行性及耐受性均较好的治疗方案[2]。
制备
以4苯氧基苯甲酸(II)和3取代4氨基1H吡唑并[3,4,d]嘧啶(III)为原料，进行铜催化的脱羧偶联反应，制得伊布替尼中间体N-2。该合成路线新颖，操作简单，原料廉价易得，有利于于规模化放大和工业化生产[3]。
通过优化投料比和反应条件，增加了中间体的纯化步骤，且采用无机碱代替有机碱作为缚酸剂，显著减少了伊布替尼合成中间体及终产品中的杂质含量，尤其是异构体杂质的含量，为保障药品质量及临床用药安全提供了有力保障[4]。
也可以 以4氨基3(4苯氧基苯基)1H吡唑并[3,4d]嘧啶为原料在有机磷/膦与二碘代烷的混合催化下与(S)1叔丁基氧基3羟基哌啶反应后经脱保护得伊布替尼中间体N-2，该工艺以有机磷/膦与二碘代烷为催化剂，解决了传统Mitsunobu反应的产品收率不高，对亲核试剂的酸度要求高的问题，反应更加温和，经济环保且收率较高,适于工业化生产[5]。
参考文献
[1]中国临床肿瘤学会(CSCO)抗白血病联盟,中国临床肿瘤学会(CSCO)抗淋巴瘤联盟.伊布替尼治疗B细胞恶性肿瘤中国专家共识(2019年版)[J].白血病·淋巴瘤, 2019, 28(8):449-456.
[2]雷亚欣,钱思宇,侯户婷,等.伊布替尼单药治疗复发及难治套细胞淋巴瘤的临床疗效及安全性[J].[2023-07-09].
[3]余睿,陈禹,吴鸿辉,等.一种伊布替尼中间体的合成方法:CN201910762049.3[P].CN110511225A[2023-07-09].
[4]黄辉,唐鲁,邓声菊,等.一种伊布替尼中间体的制备方法:CN202010906956.3[P].CN202010906956.3[2023-07-09].
[5]卢元圣,翟立海,王金朋,等.一种伊布替尼中间体的制备方法:CN202010609158.4[P].CN113929685A[2023-07-09].