介绍
咪唑(imidazole)具有质子授-受性能、共轭酸碱性能、络和配位性能等，享有“生物催化剂”、“生物配体”的美誉.含有咪唑环的组氨酸在医药合成上起着举足轻重的作用，可用于生产治疗心脏病、贫血、风湿关节炎和消化道溃疡等的药物。咪唑-4-甲酸乙酯（也称为MeI）是一种有机化合物，化学式为C5H5NCH2COOCH3。它是一种无色液体，具有特殊的气味。咪唑-4-甲酸乙酯在有机合成中常用作甲基化试剂和乙酰化试剂。它具有较高的反应活性，并可与许多化合物反应，如醇、酸、胺等。它可用于合成药物、香料、染料等有机化合物。
图一 咪唑-4-甲酸乙酯
合成
马济美等人[1]以易得的甘氨酸为原料，通过酰化、酯化，在NH作用下与甲酸乙酯缩合，再与KSCN关环，最后氧化脱去巯基，得到咪唑-4-甲酸乙酯(1)，合成路线如下：
图二 咪唑-4-甲酸乙酯的合成
步骤一：乙酰甘氨酸(2)的合成.
将22.5g甘氨酸(0.30mol)溶于96mL水中，于20℃搅拌下，分批加入47mL(0.50mol,先加总量的4/5)醋酐，30min后补加剩余醋酐，继续于20℃搅拌反应2h,混合物冰冻过夜.抽滤，滤饼用少量冰水洗涤，干燥后得白色固体26.9g,滤液薄膜浓缩，残留物加三倍量水热溶后冷冻，抽滤干燥得3.6g,合并两次所得产物乙酰甘氨酸(2)30.5g(86.8%)。
步骤二：乙酰甘氨酸乙酯(3)的合成
将11.7g(2)(0.10mol)、117mL乙醇及11.7g 001×7型强酸性苯乙烯阳离子交换树脂加入到250L圆底烧瓶中，剧烈搅拌，回流3h后，冷却至室温，过滤回收树脂，滤液浓缩，真空抽去溶剂，析出固体，抽滤得乙酰甘氨酸乙酯(3)12.1g(83.3%)。
步骤三：2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯(5)的合成
将含量为60%的NaH固体2.6g(0.065mol)和15mL甲苯加入到100mL三颈瓶中，安装好机械搅拌，N2保护下，缓慢滴加15mL甲酸乙酯，控制温度在15℃~19℃之间，得到灰色浆状物.加毕，冰浴冷却至0℃，维持温度于1h内滴加完15mL溶有8.7g(3)(0.06mol)的甲苯溶液.自然升温至室温，反应混合物渐变粘稠，至搅拌不动时停止反应，放置过夜得灰色粘稠状缩合物(4)
将(4)溶于21.6g(保留总量的1/5)冰水中，分离出水层，甲苯层再用剩余的冰水洗涤，合并水层置于100mL圆底烧瓶中，冰盐浴下，加入6.8g(0.07mol)疏氰酸钾固体，于0℃下缓慢滴加13.5g(0.125mol)浓HCI,加毕，加热至55℃~60℃，保温搅拌4h,冷却，浓缩除去残留甲苯，冷冻过夜，析出晶体.抽滤得2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯(5)粗品.干燥后，用乙醇重结晶，得淡黄色固体(5)3.4g(32.9%)。
步骤四：咪唑-4-甲酸乙酯(1)的合成
在15℃下将0.5g(5)(0.003mol)溶于2.5g(0.035mol)50%双氧水，加热至55℃~60℃，反应2h,冷至室温，用饱和碳酸钠溶液中和至pH=7,析出白色结晶，冷冻过夜，过滤，干燥，得咪唑-4-甲酸乙酯(1)粗品.用水重结晶得白色固体(1)0.23g(54%)。
参考文献
[1]马济美,顾建华,张雅文等.4-咪唑甲酸乙酯的制备[J].苏州大学学报(自然科学版),2005(01):58-61.