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水仙环素的制备

发布日期:2020/2/1 11:46:39

背景及概述[1][2]

水仙环素具有很强的抗肿瘤活性,美国癌症协会公布的数据显示,水仙环素对60种肿瘤细胞的IC50值在50-63nM之间,抗肿瘤活性显著Ceriotti等在小鼠肉瘤180细胞实验中发现,水仙环素具有抗有丝分裂的效应Carrasco等在兔网状细胞和酵母非细胞系统实验中发现,水仙环素能有效抑制真核核糖体蛋白的生物合成而发挥抗肿瘤作用,其作用机制是与60S核糖体组结合从而抑制肽键的形成。

Vasquez等研究小组发现水仙环素能有效抑制HeLa癌细胞的生长,并能选择性的作用于DNA而对RNA无影响。水仙环素对正常人成纤维细胞的作用要比癌细胞低250倍,在治疗剂量下不会引起正常成纤维细胞中凋亡作用,可能原因是正常成纤维细胞缺乏凋亡受体通路。由此推测,水仙环素对癌细胞的高选择性,至少部分与凋亡受体通路的激活有关。

在人MCF-7乳腺癌细胞和PC-3前列腺细胞中,发现水仙花素是通过激活受体通路半胱天冬酶-8,10从而诱导癌细胞的凋亡。水仙环素能够高选择性地作用于多形性成胶质细胞瘤,其通过显著减少有丝分裂速度而发挥作用,而不是诱导细胞凋亡来抑制多形性成胶质细胞瘤;同时水仙环素也能调节Rho/Rho激酶/LIM激酶/肌动蛋白素信号通路,增强GTP酶RhoA的活性,同时诱导肌动蛋白应力纤维的形成。

由于水仙环素显著的抗肿瘤活性以及深入的作用机制研究,美国癌症协会已将其列为癌症治疗候选药物。水仙环素,也被称为7-羟基异喹诺酮衍生物,是在1967年从水仙鳞茎中分离出的第一类生物碱。水

仙环素作为潜在的抗癌药物,其机理主要是通过损害癌细胞中的肌动蛋白骨架组织,达到抗癌作用,遗憾的是,水仙环素对正常内皮细胞的IC50值为87-97nM,与其对肿瘤细胞的IC50值很接近,说明水仙环素虽然具有良好的抗肿瘤活性,但选择性很差,治疗窗较窄,因此需要通过结构修饰来改善其治疗窗,使其在降低毒副作用的同时,获得选择性提高、抗肿瘤活性进一步优化的新型衍生物。


水仙环素

制备 [2]

(1)将石蒜进行烘干、粉碎、过筛处理,得到石蒜粗粉;采用乙醇水溶液加热回流提取石蒜粗粉,得到提取液;

(2)将提取液减压浓缩,得到浸膏;将浸膏采用水溶解,然后采用石油醚萃取,得到上层石油醚相和下层水相A;将下层水相A采用乙酸乙酯萃取,得到乙酸乙酯相和下层水相B;将下层水相B采用正丁醇萃取,得到正丁醇相和下层水相C;

(3)将正丁醇相减压浓缩,烘干,得到干燥的正丁醇相;采用甲醇将干燥的正丁醇相溶解,然后与100~200目硅胶拌样混匀,烘干,得到经过拌样处理的正丁醇相;

(4)将200~300目硅胶装柱,然后将经过拌样处理的正丁醇相采用干法上样,再采用氯仿-甲醇混合溶剂等度洗脱,将洗脱的馏分蒸干,得到蒸干的馏分;氯仿与甲醇的体积比为9:1;

(5)将蒸干的馏分采用甲醇溶解,点硅胶板,在层析缸中展开,展开剂为体积比为9:1的氯仿-甲醇混合溶剂,合并比拟值相同的馏分;然后将比拟值相同的馏分过硅胶柱,选用体积比为4:1的氯仿-甲醇混合溶剂洗脱,收集馏分,点硅胶板,在层析缸中展开,展开剂为体积比为4:1的氯仿-甲醇混合溶剂,合并比拟值相等的馏分,得到体积比为4:1的氯仿-甲醇混合溶剂洗脱的比拟值相等的馏分;

(6)将比拟值相等的馏分过凝胶柱,用体积比为1:1的甲醇-水混合溶剂进行等度洗脱,收集馏分,点聚酰胺板,在层析缸中展开,展开剂为体积比为1:1的甲醇-水混合溶剂,将比拟值相等的馏分合并,得到体积比为1:1的甲醇-水混合溶剂洗脱的比拟值相等的馏分;

(7)将体积比为1:1的甲醇-水混合溶剂洗脱的比拟值相等的馏分过ODS柱,采用体积比为7:3的甲醇-水混合溶剂等度洗脱,收集馏分,点聚酰胺板,在层析缸中展开,展开剂为体积比为7:3的甲醇-水混合溶剂,将比拟值相等的馏分合并,烘干,得到异喹诺酮类生物碱化合物水仙环素。

主要参考资料

[1] 梁宇博, 陈宁, & 宋春慧. (2015). 水仙环素的药理作用及其研究进展. 科学技术创新(8).

[2] 马楠楠, 陈宁, & 季宇彬. (2013). 水鬼蕉生物碱抗肿瘤研究进展. 黑龙江医药, 26(2), 205-208.

[3] 季宇彬, 辛国松, 曲中原, 邹翔, & 于淼. (2016). 石蒜属植物生物碱类化学成分和药理作用研究进展. 中草药, 47(1), 157-164.

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