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二甲基丙二酸二甲酯的制备

发布日期:2019/4/16 10:44:46

背景及概述[1][2]

近年来,随着人们生活水平的提高,糖尿病已成为继心血管、肿瘤后的第三大疾病,迫切需要研制新的治疗糖尿病的药物。丙二酸酯类化合物是一类新型降糖化合物。其中2,2-二甲基丙二酸二甲酯就是一种常用的医药中间体原料,广泛用于医药吡哌酸中间体、香料中间体及农药中间体的合成。2,2-二甲基丙二酸二甲酯是一种用途广泛的有机化合物。常用于医药吡哌酸中间体及香料中间体,农药中间体的合成原料。

现有的合成方法主要是丙二酸二甲酯甲基化法,卤代法和酸酯化法。甲基化法采用的甲基化原料为碳酸二甲酯或硫酸二甲酯,甲醇钠催化,反应时间长,收率低,成本高且硫酸二甲酯毒性大。卤代法是采用碘甲烷作为甲基化反应物,甲醇钠催化,收率虽高,但成本也高。酸酯化法是成本最低的方法,是采用HNO3、KMnO4等氧化剂首先氧化2,2-二甲基-1,3-丙二醇成2,2-二甲基丙二酸,然后2,2-二甲基丙二酸与甲醇进行酯化反应。第一步的反应工艺污染大,副反应多,后处理复杂。

制备[1]

方法1:2,2-二甲基丙二酸二甲酯的合成方法1:一种2,2-二甲基丙二酸二甲酯的合成方法:称取2,2-二甲基-1,3-丙二醇104.2g,催化剂磷钨酸0.2g,在不断搅拌下分批加入到340g50%过氧化氢溶液中,将其氧化为2,2-二甲基丙二酸粗品溶液,2,2-二甲基-1,3-丙二醇与过氧化氢的摩尔比为1:5。浓缩并酸化,冷却后得到2,2-二甲基丙二酸结晶,抽滤,再用去离子水重结晶得到2,2-二甲基丙二酸纯品,收率86%。

然后以一水合硫酸氢钠为催化剂,添加量为2,2-二甲基丙二酸质量的10%,2,2-二甲基丙二酸与甲醇进行酯化反应,环己烷为带水剂。甲醇与2,2-二甲基丙二酸的摩尔比比为6:1,反应温度70-75℃,反应时间为2~4h。反应结束后,蒸出环己烷和甲醇,分液套用,粗产品2,2-二甲基丙二酸二甲酯经水洗,分液后,用无水硫酸镁干燥、油泵减压蒸馏,收集106-110℃馏份,得产品2,2-二甲基丙二酸二甲酯,收率96%。纯度99.96%。

方法2:以丙二酸二甲酯和碘甲烷为原料、甲醇钠为催化剂合成了2,2-二甲基丙二酸二甲酯。考察了影响反应的因素,采用正交实验法优化了反应条件,总收率可达81.3%,产品纯度为99.96%。反应的最优条件为:n(丙二酸二甲酯):n(碘甲烷)=1.0∶2.6,n(碘甲烷):n(甲醇钠)=1.0∶1.0,在80mL溶剂中回流反应6h。精制后产品经IR、GC表征,可确认该产品为目标产品。该工艺已经工业化。

具体步骤为:在装有搅拌器、滴液漏斗、温度计、球形冷凝器(上端附有氯化钙干燥管)的四口瓶中加入计算量的甲醇钠的甲醇溶液,缓慢升温至回流,滴加丙二酸二甲酯,15min左右加完,回流15min。降温至50°C以下,滴加碘甲烷,0.5h加完。回流6h。反应完毕,蒸出甲醇,冷却,加入40mL水溶解,转移到分液漏斗中,分去酯层。水层以乙酸乙酯萃取,合并有机相,水洗,用无水硫酸钠干燥,过滤,精馏,得纯品。


主要参考资料

[1] CN201310423798.6一种2,2-二甲基丙二酸二甲酯的合成方法

[2] 2,2-二甲基丙二酸二甲酯的合成

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