背景[1]
核苷类药物是一类重要的抗病毒类药物。这类药物在人体中，通过磷酸化后成为三磷酸核苷类药物后，可以抑制病毒的DNA的逆转录酶的活性，同时三磷酸核苷类药物还通过渗 入病毒的DNA连，阻碍病毒的DNA连的合成，有效抑制病毒的复制而发挥有效的抗病毒活性。拉米夫定和恩曲他滨对免疫缺陷病（HIV）病毒和乙型肝炎（HBV）病毒具有高效抗病毒作用，作为一类抗病毒药物被广泛应用。拉米夫定和恩曲他滨的化学结构式如下：
目前这两种核苷类药物的制备方法中，都涉及到核苷类中间体(化合物I)的制备。核苷类中间体(化合物I)的化学结构式如下：
制备[1]
现有技术中核苷类中间体(化合物I)主要是通过对反式‑5‑羟基‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑羧酸‑L薄荷醇酯的氯化或者酰基化，再与胞嘧啶和5‑氟胞嘧啶或者是用有机硅保护的胞嘧啶和5‑氟胞 嘧啶通过偶联反应，而氯化或者酰基化过程对手性结构的保持有较高要求，同时延长了工艺流程，增加工艺成本，降低了最终产物的得率。对于拉米夫定或者恩曲他滨嘧啶基团的引入 都是通过硅烷基保护的胞嘧啶或5‑氟胞嘧啶，由于硅烷基昂贵，用量大，同时有机硅试剂不稳定，造成整个生产工艺的成本较大。
CN201210447276.5提供一种高光学纯度的核苷类中间体的制备方法，所要解决的技术问题是简 化现有技术的生产工艺，降低生产成本，提高产率。
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明高光学纯度的核苷类中间体的制备方法，包括光延反应、脱保护基反应、形成三氮唑的反应、氨化反应以及后处理各单元过程：
所述光延反应是以（2R,5R)‑5‑羟基‑[1,3]氧硫杂环戊烷‑2‑羧酸(2S‑异丙基‑5R‑甲基‑1R‑环己基)酯和3‑苄基‑2,4‑(1H,3H)‑嘧啶二酮为原料，在偶氮试剂和三元取代膦的存在下于溶剂中 0‑50℃反应8‑24小时得到中间体I[（2R,5R)‑5‑羟基‑(3‑苄基‑2,4‑(1H,3H)‑嘧啶二酮‑1‑基)‑[1,3] 氧硫杂环戊烷‑2‑羧酸(2S‑异丙基‑5R‑甲基‑1R‑环己基)酯]；（2R,5R)‑5‑羟基‑[1,3]氧硫杂环戊烷 ‑2‑羧酸(2S‑异丙基‑5R‑甲基‑1R‑环己基)酯和3‑苄基‑2,4‑(1H,3H)‑嘧啶二酮的摩尔比为1：1‑10。
所述偶氮试剂选自偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酰二哌啶或偶氮二甲 酰胺，偶氮试剂的摩尔量与（2R,5R)‑5‑羟基‑[1,3]氧硫杂环戊烷‑2‑羧酸(2S‑异丙基‑5R‑甲基‑1R‑环己基)酯摩尔量之比为1：1‑20；所述三元取代膦选自三苯基膦、三正丁基膦、三甲基膦、三环己基膦或三辛酸基膦，三元取代膦的摩尔量与（2R,5R)‑5‑羟基‑[1,3]氧硫杂环戊烷‑2‑羧酸 (2S‑异丙基‑5R‑甲基‑1R‑环己基)酯摩尔量之比为1：1‑10；所述溶剂选自1,2‑氯乙烷、1,1‑二 氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃中的一种或几种；
本发明反应路线如下：
主要参考资料
[1] CN201210447276.5 一种高光学纯度的核苷类中间体的制备方法