背景及概述
人们一直在为合成甲状腺激素类似物做出努力。这样的甲状腺激素类似物可产生所需的体重、脂肪、胆固醇以及脂蛋白方面的降低,其降低了对下丘脑/脑垂体/甲状腺轴的心血管功能或正常功能的影响[1]。甲状腺激素类似物在保持甲状腺激素的有益效果的同时避免了甲状腺机能亢进症及甲状腺机能减退症的不良效果,对其进行的开发将为患有诸如肥胖、高血脂、高胆固醇血症、糖尿病的代谢性疾病和其他失调和疾病的病人的治疗开辟新的路径。6-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-4-异丙基哒嗪-3(2H)-酮是用于制备甲状腺激素类似物的有用的中间体，本文简述其制备工艺。
制备工艺
向装有顶置搅拌、热电偶、回流冷凝管和N2进口/出口的4L四颈圆底烧瓶中加入起始物料(95g,0.253mol,1wt)、THF(665mL,7体积)和LiCl(32.3g,0.759mol,3当量)。所得悬浮液被加热至35°C,然后添加异丙烯基溴化镁溶液(0.5M的THF溶液,1.72L,0.859mol,3.4当量),80min 加完,同时保持批料温度在35-45℃之间。所得浆液在40°C加热3h后,HPLC分析显示87%的转化率。添加额外的异丙烯基溴化镁溶液(0.5M的THF溶液,51mL,0.026mol,0.1当量),该浆液在40-43℃搅拌90min。HPLC分析显示92.9%的转化率,该反应视为反应完全。撤去加热装置,反应混合物冷却至14,缓慢添加3N HCl(380mL,4体积)水溶液,15分钟加完,同时保持批料温度在26°C以下,加完后,全部固体已经溶解。移去下面的水层,并用THF(350mL,3.7体积)萃取。除去下面的水层后,将合并的有机层在减压条件下浓缩至相对于4约5体积。向所得溶液中加入10%(w/w)KOH水溶液(532mL,5.6体积),将混合物加热至85°C,同时用短程蒸装置除去 THF。该批次在85C保持11h,撤去加热装置。为了方便,将该批次冷却 至室温并过夜。所得浆液的HPLC分析显示99%转化为6-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-4-异丙基哒嗪-3(2H)-酮,该反应视为反应完全[1]。
图1 6-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-4-异丙基哒嗪-3(2H)-酮的合成反应式
参考文献
[1]Joharapurkaret al.,J.Med.Chem,2012,55(12),pp 5649-5675.