盐背景及概述[1][2]
早 泄(prematureejaculation，PE)是男性最为常见的性功能障碍疾病之一，其发病率为20%～30%，但因地域、种族及统计标准的不同而有差异。目前，国内外多种指南中均将早泄的药物治疗列为首选；盐酸达泊西汀由美国礼来制药公司(Elililly)研制并作为抗抑郁药进行了Ⅰ期临床试验，最终于2009年2月由强生公司首先在芬兰及瑞典作为治疗早泄药物获准上市，现已在包括中国在内的60多个国家和地区获得批准，是目前唯一被批准用于治疗早泄的药物，是一种强效选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSＲIs)。作为一种按需口服的药物，其吸收快、起效快、半衰期短，在体内清除迅速，可避免蓄积。盐酸达泊西汀的化学名为{(+)-(S)-N，N-二甲基-(a)-［2(萘氧基)乙基］苯丙胺盐酸盐}，为水溶性的白色至灰白色的粉沫，相对分子质量为341.88，pKa为8.6，生理条件下呈离子状态，有利于快速全身分布。盐酸达泊西汀属于SSＲIs类，在化学结构、功能及作用方面与氟西汀相似，而安全性及耐受性明显优于氟西汀。
药理作用[1]
射精是在中枢神经系统(centralnervoussystem，CNS)与脊神经构成的高级互联网控制下，由感受器、运动中枢神经和脊神经组成的反射活动。研究表明，中枢神经递质5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)和多巴胺以及它们的受体对射精调节起重要作用。SSＲIs通过抑制5-HT转运体，有效抑制突触前膜5-HT的再摄取，增加突触间隙5-HT的浓度，激活突触后膜5-HT2c和5-HT1a受体，提高射精阈值，发挥延迟射精的作用。盐酸达泊西汀通过上述机制可增加阴部运动神经元反射的潜伏时间。
临床评价[1]
1. 临床试验Ⅱ期临床试验
对166例患者口服盐酸达泊西汀100mg，60mg和安慰剂治疗PE的安全性和有效性评价，结果显示所有剂量的盐酸达泊西汀与安慰剂相比，阴道内射精潜伏期(intravaginalejaculationlatencytime，IELT)明显增加(P＜0.01)，首剂即可起效。恶心为主要的不良反应，在10例退出试验中，有9例是100mg组，因而，在Ⅲ期临床试验中采用盐酸达泊西汀的剂量为60mg。
2. Ⅲ期临床试验
5项随机、安慰剂对照研究，包括在美国进行的2项相同设计的研究；1项在16个国家含欧洲、阿根廷、巴西、加拿大、以色列、墨西哥、南非等国的国际研究；1项北美的安全性研究和1项在澳大利亚和亚太国家的研究。治疗周期为9～24周，共有32个国家的6081例男性受试者纳入这5项研究，平均年龄40.6岁(18～82岁)，其中4232例(69.6%)受试者完成研究。结果的检测包括秒表测量IELT、早泄量表(PEP)，包括自我控制射精的能力、性交满意度、射精相关个人苦恼程度及射精相关人际沟通困难，以及早泄治疗后的多维临床总体印象改变(CGIC)：“结果描述为：很差、差、稍差、无改变、略好、好或者很好”；并结合性伴侣主观改善情况评定盐酸达泊西汀治疗早泄的临床疗效。Ⅲ期临床试验IELT结果，从首剂给药开始，所剂量盐酸达泊西汀治疗后其IELT平均值均显著优于安慰剂；到12周时，应用盐酸达泊西汀30、60mg后平均IELT值分别增加到3.1min、3.6min(安慰剂组为1.9min)，IELT值的几何平均数分别增加了2.5倍、3.0倍，而安慰剂组增加了1.6倍。在受试者中，具有很短IELT基线值的患者增加的倍数更显著，这提示盐酸达泊西汀对严重早泄患者包括未插入阴道即射精患者可能是一种有价值的治疗选择。IELT基线值平均数为0.5～1.0min和≤0.5min的患者应用盐酸达泊西汀30mg治疗后ELT值分别有2.4倍和3.4倍的提高，应用60mg治疗后有3.0倍和4.3倍的提高，而安慰剂治疗后分别只有1.6倍和1.7倍的提高。PEP和CGIC测试结果，基线状态时，小于1.0%的受试者所报告的射精控制能力为“好”或“很好”，应用盐酸达泊西汀30、60mg治疗12周时该比例分别上升至26.2%和30.2%，而安慰剂组上升至11.2%；基线状态时，大约15%的受试者所报告的性交满意度为“好”或“很好”，治疗12周时该比例分别上升至37.9%和42.8%，而安慰剂组上升至24.4%；基线状态时，大约70%的受试者所报告的射精相关个人苦恼程度为“很苦恼”或“相当苦恼”，治疗12周时该比例分别下降至28.2%和22.2%，而安慰剂组为41.9%；基线状态时，大约1/3的受试者所报告的射精相关人际沟通困难程度为“很困难”或“相当困难”，治疗12周时该比例分别下降至16.0%和12.3%，而安慰剂组为23.8%。应用盐酸达泊西汀30、60mg治疗12周时，报告其早泄症状CGIC改善为“好”或“很好”的受试者的百分率显著提高，分别为30.7%和38.3%，而安剂组为13.9%。与此相似，应用盐酸达泊西汀30、60mg治疗12周时，分别有62.1%和71.7%的受试者报告其早泄症状至少“轻微好转”，而安慰剂组为36.0%。
药代动力学[1]
研究证明健康男性口服盐酸达泊西汀30mg和60mg，给药后1.4～2.0h血清中浓度达到峰值，单剂量给药24h后血清浓度为峰值的5%。消除相显示，最初的半衰期约1.4h，终末半衰期20h，连续用药4d达到稳态血药浓度，其药物代谢动力学不受多次给药的影响。研究表明，年轻人和老年人的Cmax和AUC相似，食物可轻度降低盐酸达泊西汀的吸收速率，其Cmax减少11%，Tmax延长30min，但AUC不受影响。盐酸达泊西汀在肝脏内分解代谢成多种产物，包括去甲达泊西汀，双去甲达泊西汀，盐酸达泊西汀氧合物等，主要通过尿液清除。盐酸达泊西汀在性交前1～3h服药，药物浓度达峰快，排快，不会形成药物积累，方便了患者按需服用。
安全性和耐受性[1]
在整个临床试验中，盐酸达泊西汀30mg和60mg均具有良好的耐受性，仅有很低的严重不良事件的发生率。所有Ⅲ期临床试验中超过50%的不良事件报告于治疗4周后的第1次随访中，最常见的不良事件有恶心、腹泻、头痛、头晕、失眠、嗜睡、疲乏和鼻咽炎。在性功能障碍方面最常见的不良事件是勃起功能障碍，其发生率均＜3%。因为不良事件导致的受试者中止研究的在安慰剂组、盐酸达泊西汀30mg、60mg按需服用和盐酸达泊西汀60mg每日1次的发生率分别是1.0%、3.5%、8.8%和10%。不良反应呈剂量依耐性，通常和盐酸达泊西汀的药代动力学曲线相一致，大致发生于血药峰值浓度期间持续约1.5h。大多数不良事件在严重程度上为轻度到中等，少数受试者报道为严重(～3%)或极其严重(≤1%)不良反应。
药物相互作用[1]
研究表明酸达泊西汀和吗啡具有协同作用，可降低吗啡镇痛的使用剂量。盐酸达泊西汀不影响他达拉非和西地那非的药代动力学，其组合具有良好耐受性。研究结果显示服用60mg盐酸达泊西汀与乙醇0.5g/kg时无相互影响，其药代动力学参数(Cmax、AUC、T1/2和Tmax)无改变，且心电图，检验结果，体格检查都没有明显改变，也没有严重的药物不良事件。盐酸达泊西汀应用于长期服用α-肾上腺素能受体阻滞剂坦索罗辛的男性，无药代动力学改变和不良事件发生，是较安全稳定的。同时服用强效CYP2D6抑制剂(地昔帕明，氟西汀)或者CYP3A4抑制剂(酮康唑)可能增加盐酸达泊西汀的暴露达到2倍，故同时与强效的CYP3A4抑制剂(如酮康唑)是禁忌的。这些研究结果均表明伴随其他疾病而有性活动要求的患者联合用药也具有良好的安全性，用药需注意避免同时服用强效的CYP3A4抑制剂。
制备[3]
以3-氯代苯丙酮为原料经还原、醚化、二甲氨基取代、拆分、成盐反应制得目标产物。
1）3-氯苯丙醇(3)的制备
在250mL三口烧瓶中加入化合物2(10g，59.3mmol)，甲醇100mL，搅拌溶解。降温至5℃，缓慢滴加硼氢化钠的甲醇溶液(1.79g，47.44mmol硼氢化钠中加入甲醇30mL、5%氢氧化钠溶液1mL)，低温反应2h。滴加盐酸调pH至3~4，旋蒸除去甲醇；用乙酸乙酯萃取3次；碳酸氢钠溶液洗涤2次；水洗2次；饱和食盐水洗涤1次；经无水硫酸钠干燥；抽滤；浓缩得到10.02g化合物3。收率：99.0%，纯度：97.7%。
2）1-苯基-3-(1-萘氧基)-1-丙醇的制备(4)
在250mL三口烧瓶中加入化合物3(10.00g，58.60mmol)、1-萘酚(9.29g64.46mmol)、N，N-二甲基甲酰胺100mL，搅拌溶解。控温在5℃左右，加入氢氧化钠(2.34g，58.6mmol)，于5℃条件下反应30min，再缓慢升温至50℃，反应8h。将反应体系降温到10℃左右，向反应体系中加入300mL冰水；用甲苯萃取3次，水洗1次；1%氢氧化钠溶液洗至水相无色；水洗至水相为中性；饱和食水洗1次；无水硫酸钠干燥；抽滤；浓缩得到15.94g化合物4。收率：97.7%，纯度：98.5%。
3）N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺(5)的制备
在250mL四口烧瓶中加入化合物4(10.00g，35.93mmol)、三乙胺(7.27g，71.86mmol)、四氢呋喃100mL，通氮气保护，搅拌溶解，降温至5℃~10℃，控温滴加甲磺酰氯(4.94g，43.12mmol)与四氢呋喃(20mL)的混合溶液，低温搅拌2h，加入二甲胺(24.30g，538.95mmol)，缓慢升温至25℃，反应16h。向反应体系加入水80mL，用5%氢氧化钠溶液调pH至12，甲苯萃取2次；合并有机相，水洗1次；饱和食盐水洗1次；无水硫酸钠干燥；抽滤；浓缩得10.60g化合物5。收率：96.6%，纯度：97.3%。
4）达泊西汀DTTA盐(6)的制备
将化合物5(10.00g，32.74mmol)、二氯甲烷50mL加入反应瓶，15℃搅拌溶解。加入D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸(12.65g，32.74mmol)，搅拌0.5h，加入乙酸乙酯50mL继续搅拌1h。抽滤，滤饼用二氯甲烷与乙酸乙酯比例为1∶1的混合溶剂洗涤，将固体干燥得到10.42g化合物6粗品。收率：46%，纯度：98.6%。
重结晶：将化合物6粗品(10g，14.46mmol)，二氯甲烷100mL加入反应瓶，加热回流至品溶解，加入乙酸乙酯150mL，自然降温到15℃搅拌析晶2h，抽滤，滤饼用二氯甲烷-乙酸乙酯(2∶3)混合液洗3次，将产物40℃鼓风干燥12h，得到9.33g化合物6，收率：93.3%，纯度：99.8%。
5）(S)-(+)-N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺(7)的制备
将化合物6(10g，14.46mmol)、二氯甲烷50mL、水50mL加入反应瓶，室温搅拌溶解。加10%氢氧化钠溶液调pH至10，继续搅拌1h。静置分层，水层用二氯甲烷萃取2次，合并有机相。将有机相水洗2次；饱和食盐水洗1次；无水硫酸钠干燥；抽滤；浓缩得到4.26g化合物7。收率：96.5%
6）盐酸达泊西汀(1)的制备
将化合物7(4g，13.10mmol)、乙酸乙酯24mL加入反应瓶，室温搅拌溶解。控温0~5℃，滴加3.5mol·L1的氯化氢乙酸乙酯溶液4.8mL，2℃条件下搅拌1h，抽滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼2次，将固体40℃干燥4h得到4.27g终成品1粗品。收率：95.4%，纯度：99.87%。
重结晶：将终成品1粗品(4g，11.70mmol)、异丙醇20mL加入反应瓶，加热回流至样品溶解，缓慢降温至8℃搅拌析晶2h，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗2次。将产物40℃真空干燥12h，得到3.79g终成品1。收率：94.8%，纯度：99.98%.
主要参考资料
[1] 盐酸达泊西汀治疗早泄的临床研究进展
[2] 盐酸达泊西汀治疗早泄的临床疗效观察
[3] 盐酸达泊西汀的合成