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磺胺氯吡嗪钠的药理及应用

发布日期:2020/3/6 8:29:53

背景及概述[1,3]

磺胺氯吡嗪钠,化学名称:4-胺基-N-(6-氯-2-吡嗪基)苯磺酰胺钠一水物。白色或淡黄色粉末。本品可争夺二氢叶酸合成酶,影响二氢叶酸的合成,从而抑制细菌和球虫的生长繁殖。本品对家禽球虫的作用特点与磺胺喹沙啉相似,但具更强的抗菌作用,甚至可治疗禽霍乱及鸡伤寒,因此最适合球虫病爆发时治疗用。

现行磺胺氯吡嗪钠的制备方法,把原料2,6-二氯吡嗪和一分子磺胺缩合得缩合物2一对氨基苯磺酰胺基-6-氯吡嗪,缩合物经分离提纯后,和氢氧化钠溶液成盐反应得目标产物。以往报道的制备方法,缩合反应是干法进行,把过量的固体磺胺,2,6-二氯吡嗪和无水碳酸钾投入反应锅,把温度升到123℃慢慢融化后反应,反应一旦进行,温度可以迅速上升到152℃,并继续反应。但这种干法反应转化率低,副产物多,过量的没有反应的磺胺要先行过滤除去,然后再调节母液的pH值,析出目标产物磺胺氯吡嗪。由于反应温度过高使得副反应增加,一分子2,6-二氯吡嗪可以和两分子磺胺缩合,生成2,6-二对氨基苯磺酰胺基吡嗪,这种副产物的存在影响了最后成品的质量。磺胺氯吡嗪钠传统的精制方法是“酸、碱法”精制,即在碱性水溶液中让磺胺氯吡嗪钠加热溶解,加活性炭脱色,过滤活性炭,滤液调成酸性,析出并分离出磺胺氯吡嗪,然后再让磺胺氯吡嗪在碱溶液中形成钠盐,冷冻结晶。这样酸碱来回倒腾,产生大量含盐废水,不利于废水的生化处理。另外,‘酸、碱精制法’产品纯度低。产品主要杂质经HPLC-MS联机检测证实为2,6-二对氨基苯磺酰胺基吡嗪钠盐。该杂质为缩合反应副产物,含量达到0.6%左右,通常的‘酸、碱法’精制不易去除,不能满足最新版欧洲药典关于药用物质最大单个杂质小于0.2%,总杂质小于0.5%的要求。由于磺胺氯吡嗪钠和2,6-二对氨基苯磺酰胺基吡嗪钠盐物理性质类似,用单一溶剂精制效果不好,经筛选后选用二元混合溶剂精制,利用物料在不同溶剂,不同温度下的溶解度特性进行分离纯化。

药理及应用[2]

内服后在消化道迅速吸收,3~4h血药浓度达峰值,并迅速经肾脏排泄。多在球虫暴发时短期应用。其抗球虫活性峰期是球虫第二代裂殖体,即是感染后第4天。对第一代裂殖体也有一定作用。对家禽球虫的作用特点与磺胺喹啉相似,且对巴氏杆菌、沙门菌具更强抗菌作用,不影响机体对球虫产生免疫力,对有性周期阶段球虫无效。

主要用于治疗禽、兔球虫病,最适合于球虫病暴发时治疗用。

合理配伍[2]

1)与抗菌增效剂如DVD、TMP联用增强抗菌、抗球虫作用且不易产生耐药性。

2)与乙氧酰胺苯甲酯联用可增强抗球虫疗效。

3)与氨丙啉联用可扩大抗虫谱及增强抗球虫效应,可用于盲肠和小肠同时感染。

配伍禁忌[2]

1)禁止与酸性药物同时作饮水使用,以免发生沉淀。

2)与盐霉素联用可引起中毒。

3)与尼卡巴嗪有配伍禁忌,不宜联用。

配伍应用举例[2]

与衣索巴、氨丙啉或TMP、甲硝唑配伍,用于防治禽球虫病。

应用注意[2]

1)长期使用磺胺药的禽、兔,易对本品产生耐药性。

2)能降低鸡产蛋率,故产蛋鸡及16周龄以上鸡群禁用。

3)不得作饲料添加剂长期使用。

4)可溶性粉休药期:火鸡4d,肉鸡1d,产蛋期禁用。

5)磺胺氯吡嗪的毒性虽较磺胺喹啉低,但长期应用仍会出现磺胺药中毒症状,因此,肉鸡只能按推荐浓度连用3d,最多不超过5d。

用法用量[2]

1)混饲:每1000kg饲料,家兔600g,连用5~10d;肉鸡600g,连用3d。

2)混饮:每升水,肉鸡0.3g,连用3d。

3)内服:每千克体重,羊1.2mL(10%的水溶液),连用3~5d;兔10mg,连用5~10d。

制备[1]

一种方便操作、转化率高、副产物少,产品纯度高的磺胺氯吡嗪钠实用制备方法。

1)制备磺胺氯吡嗪:在三口瓶中加入25克(0.145摩尔)磺胺和21.6克(0.145摩尔)2,3-二氯吡嗪,用60ml甲苯溶解。加入22.4克碳酸钾(0.16摩尔)和2克四丁基溴化铵(0.006摩尔)加热至110~115℃,于110~115℃保温回流反应10个小时,同时分出水分。反应结束,减压回收甲苯,至反应温度达到115℃,回收甲苯结束,反应液降温到78~82℃,加入饮用水40克,用盐酸调节pH值4.5~5.0,降温至25℃,过滤并水洗,得磺胺氯吡嗪35.5克,收率86%。

2)制备磺胺氯吡嗪钠:在三口瓶中加入30克(0.145摩尔)磺胺氯吡嗪和120克纯化水,升温至60℃,加入40%的氢氧化钠溶液16克,,升温到70℃,加入0.5克活性炭,在75℃保温脱色30分钟,过滤活性炭,滤液降温至0℃,过滤产物得磺胺氯吡嗪钠一水物粗品31.5克,收率92%

3)精制磺胺氯吡嗪钠:将50克磺胺氯吡嗪钠粗品用135毫升甲醇-二氯甲烷溶剂(2:1w/w)加热溶解,加入2克活性碳,加热至回流,脱色1小时。趁热过滤,滤液冷却到5℃以下,过滤得磺胺氯吡嗪钠精品45克,收率90%。经HPLC检测,纯度大于99.5%。

反应式如下:

主要参考资料

[1] CN201210075197.6磺胺氯吡嗪钠的一种制备方法

[2] 兽药合理配伍使用

[3] CN201410094611.7 一种磺胺氯吡嗪钠的制备方法

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