背景及概述
2,4,5-三氟苯甲醛是一种重要的医药中间体，其可以制备2,4,5-三氟溴苄，2,4,5-三氟溴苄是日本盐野义药物Ensitrelvir(S-217622)的关键中间体，也是治疗糖尿病药物西他列汀的重要中间体。本文简述2,4,5-三氟苯甲醛的制备工艺。
制备
参考文献[1]公开了一种2,4,5-三氟苯甲醛的制备方法，其包括下述步骤：(1)惰性有机溶剂中，在蓝光照射下，将2,4,5-三氯甲苯与氯气进行如下所示的侧链光氯化反应，制备得到所述的2,4,5-三氯二氯苄；(2)有机溶剂中，在氯化锌的存在下，2,4,5-三氯二氯卡进行水解反应，制备得到所述的2,4,5-三氯苯甲醛；(3)砜类溶剂中，在相转移催化剂的存在下，将2,4,5-三氯苯甲醛与氟代试剂进行如下所示的氟代反应，制备得到2,4,5-三氟苯甲醛。该制备方法收率高，总成本低，有经济价格优势。
图1 2,4,5-三氟苯甲醛的合成反应式
实验操作：
(1)侧链光氯化反应
将200g 2,4,5-三氯甲苯溶于200g对氯三氟甲苯中，打开蓝光(波长460nm、7w)引发光源照射反应体系后向反应体系中通入氯气(速率50-60g/h)，控制反应温度90-110℃，中控当2,4,5-三氯苄>3%时停止通氯，减压脱除对氯三氟甲苯，得到2,4,5-三氯二氯苄粗品271.4g，该粗品不进行提纯直接用于下步反应。
(2)水解反应
向上步得到的271.4g 2,4,5-三氯二氯苄粗品中加入543g乙酸，8g氯化锌，升温至回流，缓慢滴加水18g，滴加结束后回流1小时，中控2,4,5-三氯二氯苄<0.2%为反应终点，降至室温，抽滤，滤饼用3*300mL水洗涤后真空下干燥得白色固体2,4,5-三氯苯甲醛184.3g，LC纯度99.6%，GC保留时间与2,4,5-三氯苯甲醛标样相同。
(3)氟代反应
将上步得到的2,4,5-三氯苯甲醛210g(多次备料积累所得)溶于350g甲苯中，升温回流分水，检测体系水分476ppm，加入溶剂环丁砜840g，减压将体系中甲苯蒸馏出后再将215g无水氟化钾和20g四丁基氟化铵加入反应体系，升温至170-180℃进行氟代反应，反应产生的2,4,5-三氟苯甲醛随即被蒸出，经冷凝收集得2,4,5-三氟苯甲醛粗品，反应结束后收集的粗品经简单精馏得淡黄色油状液体2,4,5-三氟苯甲醛152.3g，GC纯度99.5%，收率95.2%，GC保留时间与2,4,5-三氟苯甲醛标样相同。
参考文献
[1] 潘强彪, 一种2,4,5-三氟苯甲醛的制备方法[J] CN202211602597.8. 2022年12月09日