背景及概述
Larotrectinib(L0X0-101)商品名为Vitrakvi，中文译名为：拉洛替尼或拉罗替尼，是一种ATP竞争性的、口服选择性抑制剂，对原肌凝蛋白相关激酶(TRK)家族受体的三个亚型(TRKA，B和C)具有纳摩尔级别的50%抑制浓度。2018年11月27日，FDA加速批准Bayer和Loxo Oncology共同开发的泛癌种靶向药Vitrakvi(larotrectinib)上市，用于治疗携带NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。
其中(S)-3-吡咯烷醇是合成拉洛替尼的一个关键的手性中间体，也是合成抗高血压药物巴尼地平、治疗膀胱过度活动症药物达非那新、治疗肠易激综合征阿西马朵林、抗心律失常药维纳卡兰、抗胆碱药格隆溴铵等重要的中间体。本文简述其制备过程。
制备
参考文献[1] 公开了一种(S)-3-吡咯烷醇的合成方法，属于药物合成领域，该方法以L-苹果酸与苄胺为原料经过脱水酰胺化得到(3S)-N-苄基-3-羟基吡咯烷-2，5-二酮，之后一锅法还原、脱苄基，成盐合成(S)-3-吡咯烷醇。本发明合成路线短，操作简单，收率高，产品纯度好，利于工业化生产。
图1 (S)-3-吡咯烷醇的合成路线图
实验操作：
(3S)-N-苄基-3-羟基吡咯烷-2，5-二酮的合成：L-苹果酸(100g，1eq)加入到带机械搅拌的1L口瓶中，加入甲醇(230ml)中，搅拌溶解，低温0-5℃下滴加苄胺(80g，1eq)，滴加过程中温度不超过10℃，约滴加半小时，滴加完毕，室温搅拌3小时，浓缩甲醇至无馏分流出，加入N-甲基吡咯烷酮500mL，加入3A分子筛(130g)，升温至100℃，反应6小时，热过滤，回收分子筛。滤液浓缩得固体粗品，固体用乙醇重结晶得到(3S)-N-苄基-3-羟基吡咯烷-2，5-二酮125g，收率为82%，纯度98.3%。
(S)-3-吡咯烷醇的合成：(3S)-N-苄基-3-羟基吡咯烷-2，5-二酮(100g)，加入到1L高压反应釜中，加入乙醇500mL，加入10%钯碳(含水量58%，型号D10H5A，陕西瑞科新材料股份有限公司)5g，通入氢气，保持反应体系压力0.5MPa，慢慢升温至70℃，反应5小时，中控反应完毕，过滤回收钯碳浓缩溶剂，向残余物中加入异丙醇(200m)搅拌溶解完全，滴加浓盐酸(45mL，12M，1.1eq)室温过夜搅拌，过滤得到白色固体，即(S)-3-吡咯烷醇51g，收率85%，纯度99.1%。
参考文献
[1] CN202010365040.1.一种(S)-3-吡咯烷醇盐酸盐的合成方法.