背景技术
N-保护-3,4-去氢-L-脯氨酸酯是一种重要的医药合成中间体,用于构建多种药物的母核结构。例如辉瑞的口服药物PAXLOVID,从逆合成分析和文献检索看,化合物N-保护的3,4-去氢-L-脯氨酸酯是该药物分子的关键中间体。其中,最常使用的是BOC-4-去氢-L-脯氨酸,分子式为C11H17NO4，分子量为227.26，CAS号为74844-93-2。所以，BOC-4-去氢-L-脯氨酸的合成工艺产业化研究，具有十分重要的社会效益，广阔的市场前景和经济价值。
合成方法
S1：向1L三口瓶中加入水(150g),搅拌下加入氢氧化钠(31g),溶解完全后降温至0-20℃备用。将化合物SM1(50g)加入上述碱液中，充分搅拌溶解,保持体系温度0-20℃。向体系中加入对甲苯磺酰氯固体(TsCl,66g),控制温度0-20℃,反应2±1小时。反应结束后,加入盐酸溶液(1M,294g),析出产品。过滤,滤饼用水(50g)淋洗,过滤滤液作为废液处理。将滤饼转移至托盘,控温40-60℃,鼓风干燥24±8小时,得68g白色固体,HPLC纯度98.3%,收率82%。
S2：向1L三口瓶中加入甲苯(261g)，甲醇钠(38g),2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]乙醇(104g),Ar保护下搅拌升温至50-70℃,反应2h后减压蒸馏至无明显馏分,向所得浓缩品中加入乙腈(156g)溶解后备用。向2L三口瓶中加入乙腈(390g),S1的中间体(100g),充分搅拌,冰水浴降温至10-30℃,向体系中加入上述浓缩品的乙腈溶液,控制温度10-30℃反应24±8小时。反应结束后,向体系中加入水(300g),充分搅拌溶解后用10%盐酸溶液(455g)调体系pH=2-3,保温10-30℃,酸化反应4±2小时。酸化反应完全后,经萃取、洗涤、干燥、蒸馏得淡黄色油状物36g,收率65%,ee值99.7%。
S3：向20L四口反应瓶中依次加入S2所得中间体(1.3kg),丙酮(10.4kg),碳酸氢钾(1.9kg),对甲苯磺酸甲酯(1.0kg),充分搅拌下升温至40-60℃反应。反应结束后,反应液过滤,滤饼用丙酮淋洗两次(1.0kg×2),合并滤液，减压浓缩至无明显馏分。向上述浓缩品中加入甲基叔丁基醚(8.2kg),充分搅拌溶解后水(5.2kg×3)洗三次。分液后有机相加入稳定剂BHT(0.02%),减压浓缩至无明显馏分,得到黄色油状液体1.2kg。所得浓缩粗品进行分子蒸馏纯化(真空度<10Pa),收集主馏分BOC-4-去氢-L-脯氨酸984g,GC纯度99.2%,ee值99.5%,收率70%。
参考文献
[1]都创(重庆)医药科技有限公司. 一种N-保护的3，4-去氢-L-脯氨酸酯的合成方法:CN202111674981.4[P]. 2022-05-06.