背景技术
硫代吗啉是一种含氮和硫的六元饱和杂环化合物，具有安神、抗胆碱、驱蠕虫、预防/治疗糖尿病以及抗血栓等作用，可应于制药、医药中间体、光学稳定剂、橡胶硫化促进剂等领域。由于硫代吗啉 1,1-二氧化物盐酸盐和硫代吗啉-1,1-二氧化物都具有2个活性基团，是一类具有较好生物活性的药物中间体，所以得到越来越多的关注。如它们都是合成Filgotinib(CAS：1206161-97-8)、4-[(S)-2-tert-butoxycarbonylamino-4-(1,1-dioxo-1(λ6)-thiomorpholin-4-yl)-4-oxobutyrylamino]benzoic acid methyl ester(CAS：1094106-88-3)药物的关键中间体。
目前国内硫代吗啉-1 ,1-二氧化物基本依靠国外进口，少数的实验室合成也尚处于摸索阶段，且存在某些中间体不稳定、易爆炸，产物收率低等问题。而采用硫代吗啉 1,1-二氧化物盐酸盐制备硫代吗啉-1 ,1-二氧化物的方法简单。为此，目前急需开发一种适用于工业化放大生产的硫代吗啉 1,1-二氧化物盐酸盐和硫代吗啉-1 ,1-二氧化物的制备方法。
制备方法
1)在带有温度计和冷凝回流装置的反应瓶中加入二乙醇胺250g、氯仿3000g，搅拌均匀后缓慢滴加氯化亚砜375g，然后将体系升温至50℃回流反应，TLC追踪，2h反应完全，浓缩除去氯仿，再加入850g乙酸乙酯搅拌，经过滤、干燥得白色固体状二(2-氯乙基)胺盐酸盐(式4)418g待用，收率98.6％；
2)在反应瓶中依次加入上述二(2-氯乙基)胺盐酸盐(式4)415g、氯甲酸乙酯83g、氯仿4150g，搅拌均匀，室温下滴加缚酸剂三乙醇胺332g，再搅拌1h，经二次水洗、干燥、过滤、浓缩得淡黄色油状二(2-氯乙基)胺氨基保护化合物(式5)487g待用，收率97.9％；
3)在反应瓶中加入二(2-氯乙基)胺氨基保护化合物(式5)480g、乙醇5760g，搅拌均匀后加入九水硫化钠240g，升温至50℃再搅拌3h，冷却至室温，经过滤除固体、滤液浓缩，然后加入850g石油醚，搅拌溶解、沉降得白色固体状硫代吗啉氨基保护化合物(式1)347g待用，收率88.3％；
4)在反应瓶中加入硫代吗啉氨基保护化合物(式1)340g、水170g，搅拌均匀，在水浴冷却下控制反应体系温度为25℃，分四批加入高锰酸钾(816g；816g；544g；544g)，升温至40℃保持搅拌4h，TLC追踪至反应完毕后冷却至室温，经过滤、浓缩得粗品；再用乙酸乙酯石油醚混合液处理，过滤、烘干，得白色固体硫代吗啉-1,1-二氧化物氨基保护化合物(式2)331g待用，收率82.3％；
5)在反应瓶中加入硫代吗啉-1 ,1-二氧化物氨基保护化合物(式2)330g、水1650g，室温下缓慢加入浓盐酸330g，搅拌均匀，TLC追踪至反应完毕后，浓缩除去水和过量盐酸，得硫代吗啉 1,1-二氧化物盐酸盐(式3)粗品，然后经580g乙醇重结晶、干燥得到硫代吗啉 1,1-二氧化物盐酸盐(式3)产品272g，收率99.6％。
参考文献
[1]郑州原理生物科技有限公司. 硫代吗啉-1,1-二氧化物盐酸盐的制备方法，硫代吗啉-1,1-二氧化物的制备方法:CN201610797351.9[P]. 2019-08-13.