盐酸决奈达隆化学名称为N-{2-丁基-3-[4-(3-二丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃-5-基|甲磺酰胺盐酸盐,由法国赛诺菲(Sanofi)公司研发,是一种抗心律失常的药物,适用于有阵发性或持续性心房颤动病史的窦性心律患者的治疗,减少心房颤动产生的风险。2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃是其关键中间体，本文将介绍一种新方法，以期为盐酸决奈达隆的工业化生产提供一定的参考。
合成方法
1、2-(2-甲酰基4-硝基苯氧基)己酸甲酯(16)的制备
将100.00g(0.60mol)5-硝基水杨醛(15)、100mL N,N-二甲基甲酰胺、300mL甲苯和206.75g(1.50mol)无水碳酸钾加至2L三颈瓶中,搅拌升温至90~100℃,滴加131.36g(0.63mol)2-溴己酸甲酯,反应2h。冷却至室温,加入400mL水,收集有机相,用400mL水洗涤,减压蒸除溶剂,得到黄色油状物(16)166.74g,收率94.4%,纯度98.0%。
2、2-(2-甲酰基4-硝基苯氧基)己酸(17)的制备
将800mL水和29.06g(0.73mol)氢氧化钠加至2L三颈瓶中,搅拌溶解,控温20~30℃,加入165.00g(0.56mol)中间体16,搅拌反应6h。反应液用1mol/L的稀盐酸调节pH值至3.0~4.0,用200mL乙酸乙酯萃取,有机相用200mL水洗涤,收集有机相,加入10g无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩至干,得到棕黄色油状物(17)150.49g,收率95.8%,纯度98.5%。
3、2-丁基-5-硝基苯并呋喃(4)的制备
将150.00g(0.53mol)中间体17和1.2L醋酸酐加至2L三颈瓶中,加入450.00g醋酸钠,升温至90~100℃,搅拌反应2h。反应液加至1.5L水中,室温搅拌2h,加入600mL乙酸乙酯萃取,有机相用150mL水洗涤一次,加入15g无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩至干,得淡黄色油状物(4),直接用于下一步反应。
4、2-丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃(6)的制备
将71.11g(0.53mol)无水三氯化铝和600mL二氯甲烷加至2L三颈瓶中,降温至-10~0℃,搅拌下加入上一步反应得到的中间体4(0.53mol),搅拌10min,加入109.17g(0.64mol)对甲氧基苯甲酰氯(5),保温反应2h。反应液加至800mL水中,用1mol/L的稀盐酸调节pH值至2.0,收集有机相,用400mL纯化水洗涤,加入15g无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩至干,得到灰白色固体(6)153.53g,两步反应收率81.5%，纯度99.0%。
5、2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃(7)的制备
将150.00g(0.42mol)中间体6、113.20g(0.85mol)无水三氯化铝和1.2L二氯甲烷加至2L三颈瓶中,加热回流反应20h。反应液加至1.2L冰水中,搅拌30min,过滤,水洗,滤饼经减压干燥,得到灰白色固体2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃(7)129.63g,收率90.0%,纯度99.0%。
参考文献
[1]石创业,张瑞文,崔宝刚,等.盐酸决奈达隆的合成工艺研究[J].中国药物化学杂志,2024,34(01):49-54.DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2024.01.006.