背景技术
盐酸阿比朵尔(Arbidol)是一种抗病毒药物,由前苏联药物化学研究中心研制开发,主要适应症是A类、B类流感病毒引起的流行性感冒,同时对其他一些呼吸道病毒感染可能也有抗病毒活性。6-溴-5-羟基-1-甲基-2-(苯基硫甲基)吲哚-3-甲酸乙酯是合成阿比朵尔的重要中间体，在中国医药工业杂志2017,48(1),30-32合成盐酸阿比朵尔的报道中，以4-硝基苯酚为原料,经乙酰化，硝基还原得4-乙酰氧基苯胺,与乙酰乙酸乙酯在溴化铟作用下反应,再在碳酸钾,乙酸钯及乙酸铜作用下闭环得2-甲基-5-乙酰氧基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯,再经甲基化,溴代,苯硫酚取代和脱保护制得6-溴-5-羟基-1-甲基-2-(苯基硫甲基)吲哚-3-甲酸乙酯，然后以氨基磺酸为酸试剂,水为溶剂经Mannich反应得盐酸阿比朵尔,总收率45.4%(以4-硝基苯酚计)，收率较低。
本文将提供一种阿比朵尔中间体6-溴-5-羟基-1-甲基-2-(苯基硫甲基)吲哚-3-甲酸乙酯的制备方法,其操作简便,原材料价廉易得,收率高,成本低，质量好,绿色环保,反应条件温和,安全生产系数高,适合大规模的工业化生产。
制备工艺
第一步:室温下将乙酰乙酸乙酯滴入一甲胺乙醇溶液中,反应完成后,蒸去酒精得3-甲胺基-2-丁烯酸乙酯;
第二步:将对苯醌溶于二氯乙烷中,加入氯化锌,氯化铝,氯化钴等路易氏酸或多聚磷酸作为催化剂，优选氯化锌,低温下滴加3-甲胺基-2-丁烯酸乙酯,反应完成后,过滤得1,2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯,用丙酮,水重结晶;
第三步:将1,2-二甲基-5-羟基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯加入二氯乙烷中,加入乙酸酐为酰化剂,加入乙酸钠，乙酸钾,乙酸锂等为催化剂,优选乙酸钠,加热回流,反应完成后,蒸去二氯乙烷,加入甲醇，冷却,结晶,过滤得1,2-二甲基-5-乙酰氧基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯;
第四步:将1,2-二甲基-5-乙酰氧基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯溶于二氯乙烷中,加入氢溴酸,回流下,滴加双氧水,反应完成后,蒸去二氯乙烷,加入酒精,过滤，得5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯;
第五步:将5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯,苯硫酚钠加入甲醇中,滴加30%液碱;反应完成后,用冰乙酸中和,过滤,得目标产物6-溴-5-羟基-1-甲基-2-(苯基硫甲基)吲哚-3-甲酸乙酯。
参考文献
[1]苏州敬业医药化工有限公司. 一种阿比朵尔中间体的制备方法:CN202010288130.5[P]. 2020-06-12.