背景技术
马来酸阿伐曲泊帕是一种口服血小板生成素(TPO)受体激动剂，是由日本安斯泰来制药集团研制，后由AkaRx制药公司完成新药研制，于2018年5月23日获美国FDA批准上市， 商品名为Doptelet，用于患有血小板减少症并拟接受医疗或牙科手术的成人慢性肝病 (CLD)患者。4‑(4‑氯‑2‑噻吩基)‑2‑噻唑胺是合成马来酸阿伐曲泊帕重要的起始原料。
目前，专利WO2021021000A1中的路线是合成4‑(4‑氯‑2‑噻吩基)‑2‑噻唑胺的常用路线，该工艺路线以4‑氯‑2‑乙酰基噻吩为起始原料经过溴代、硫脲关环从而得到4‑(4‑氯‑2‑噻吩基)‑ 2‑噻唑胺，该工艺路线缺点如下：(1)溴代步骤液溴当量不好控制，二取代副产物较多，后处理难以纯化分离，导致收率以及纯度低；(2)液溴具有强烈刺激气味，生产现场环境恶劣，废液产生多并且污染环境，工业安全风险大，不利于工业化生产；(3)起始物料4‑氯‑2‑乙酰基噻吩市场规模小，且价格昂贵，限制了其在药物合成中的应用。
因此，开发一种工艺反应条件温和、安全性高、适合工业化生产，并且所得产物杂质少、收率及纯度高的4‑(4‑氯‑2‑噻吩基)‑2‑噻唑胺的制备方法。
制备方法
(1)向三口瓶中加入噻吩‑2‑羧酸甲酯I(100g)和乙酸乙酯(1000mL)，搅拌溶解后，控温20‑25℃下平分三批加入氯化锌(287.6g)，加入时间间隔为10min，加完后在20‑25℃下搅拌1h，在20‑25℃下平分3批加入N‑氯代丁二酰亚胺(NCS，140.9g)，加入时间间隔为5min， 加完后升温至81℃回流反应4h，TLC监测反应完全，经后处理得化合物II(120.1g，纯度 98.52％，收率96.7％)。
(2)向500mL三口瓶中加入甲醇(200mL)，化合物II(50g)，搅拌溶解后，加入质量分数为20％的氢氧化钠水溶液(67.9g)，20‑25℃下搅拌反应2h，TLC监测反应完全，经后处理得到化合物III(45.0g，纯度98.18％，收率97.9％)。
(3)20‑25℃下，将化合物III(45g)溶于(270mL)四氢呋喃中，加入N,N '‑羰基二咪 唑(53.8g)，20‑25℃下保温搅拌4h，TLC监测反应完全，将反应液直接浓缩至无溶剂流出，向浓缩后所得残留物加入乙酸乙酯(400mL)和水搅拌(300mL)，经后处理得到化合物IV(58.9g，纯度98.55％，收率100％)。
(4)向500mL三口瓶中加入DMF(200mL)，叔丁醇钾(23.2g)，搅拌0.5h，搅拌下加入三甲基碘化亚砜(49.6g)，控温0‑10℃搅拌lh；控温0‑10℃下平分3批加入化合物IV(40g)， 加入时间间隔为5min，保温反应2h，TLC监控反应完全，经后处理得白色固体化合物V(41.1g，纯度99.27％，收率92.3％)。
(5)向反应瓶中加入四氢呋喃(240mL)，化合物V(40g)，溴化锂(17.6g)，20‑25℃搅拌均匀，降温至0‑10℃，控温0‑10℃，滴加甲磺酸(17.8g)的四氢呋喃(60mL)溶液，保温反应0.5h，缓慢升温至40‑45℃反应，反应10小时。反应结束后，经后处理得到化合物VI(38.5g，纯度98.85％，收率95.1％)。
(6)向500mL三口瓶中加入无水乙醇(300mL)，化合物VI(30g)，搅拌溶解后，加入硫脲(19.0g)，升温至80℃回流反应12h，逐渐析出沉淀，反应完毕后，过滤，将滤饼加入100mL水中，用质量分数为10％碳酸钠溶液调节pH至7，加入乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并乙酸乙酯相，将乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥后，过滤，将滤液旋蒸除去溶剂，将所得固体用正庚烷:乙酸乙酯＝4:1(v/v ,150mL)重结晶，得马来酸阿伐曲泊帕起始原料4‑(4‑氯‑2‑噻吩基)‑2‑噻唑胺(25.8g，纯度99.89％，收率95.0％)。
参考文献
[1]山东天锐医药科技有限公司. 马来酸阿伐曲泊帕起始原料4-(4-氯-2-噻吩基)-2-噻唑胺的制备方法:CN202311511998.7[P]. 2024-02-13.