背景技术
Avatrombopag是第二代促血小板生成素受体激动剂，是一种每日口服一次的血小板生成素激动剂，治疗与肝脏疾病相关的血小板减少，在肝硬化血小板减少患者进行择期有创操作前1周使用，可以提高肝硬化择期操作患者的血小板水平。4‑(4‑氯‑2‑噻吩基)‑2‑噻唑胺是合成Avatrombopag的关键中间体，常用的合成路线为专利CN03804457.9和专利WO2021021000A1公开的路线。
该合成路线以4‑氯‑2‑乙酰基噻吩为起始原料，在乙醚中使用溴素溴代后，溴化物再与硫脲环化得到4‑(4‑氯‑2‑噻吩基)‑2‑噻唑胺。专利CN03804457.9描述合成过程具体如下：冰冷下，在4.18g的4‑氯‑2‑乙酰基噻吩和30mL乙醚的溶液中加入1.5mL的溴，室温下搅拌2h。在反应液中加水，分液，所得有机层用饱和食盐水(盐水)洗涤，再用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂获得溴化物。室温下，在溴化物的EtOH 30mL溶液中加入2.1g的硫脲，于80℃搅拌一晚。过滤析出的固体，减压蒸干所得溶液，加入氯仿后，有机层用碳酸钾水溶液(aq)、盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂后，所得残渣用己烷:EtOAc＝1：1的溶液洗涤，获得2.57g的4-(4-氯-2-噻吩基)-2-噻唑胺。
专利WO2021021000A1描述合成过程具体如下：0℃下，把2‑乙酰‑4‑氯噻吩(20g,0.125mol)加入150mL乙醚溶液中，然后在20min内缓慢地加入溴素(22g,0.138mol)，所得的反应混合物在搅拌2h。反应结束后，将混合物用水(200mL)稀释，搅拌时间为几分钟，再用乙酸乙酯提取(150mL)，用水(2×100mL)和饱和的氯化钠溶液(2x50mL)洗涤，提取溶液用无水硫酸钠干燥，然后蒸除溶剂。所得的溴化物溶解在150mL乙醇中,加入硫代尿素(9.5g,125mL)，并沸腾1h。反应完成后将混合物蒸发。将所得产物溶解在300mL乙酸/己烷混合物中(1:1),并沸腾1小时。然后将溶液冷却到室温,过滤掉沉淀，用1:1的乙酸/己烷混合物洗涤，在室温下用10mm汞柱真空干燥5h。将所得的产品悬浮在500mL的碳酸钾水溶液中(40g,0.3mol)，在室温下强烈搅拌1h。然后过滤掉沉淀，用水洗涤并在室温下干燥2天。得黄色产物4-(4-氯-2-噻吩基)-2-噻唑胺21.9g，产品收率为81％，纯度95％以上，熔点147‑150℃。
上述路线存在的缺点包括：①起始原料价格昂贵，且带入溴代杂质在后续反应中难以除去。②溴代反应使用乙醚作为溶剂，价格昂贵，且沸点太低不适宜工业化生产。
还有的研究以1‑(2‑噻吩基)乙酮为起始原料，与N‑氯代丁二酰亚胺(NCS)发生氯化反应，得到1‑(4‑氯‑2‑噻吩基)乙酮，具体是：以1‑(2‑噻吩基)乙酮(2)为起始原料，与N‑氯代丁二酰亚胺(NCS)发生氯化反应，得到1‑(4‑氯‑2‑噻吩基)乙酮(3)；(3)经溴代反应，得到2‑溴‑1‑(4‑氯‑2‑噻吩基)乙酮(4)；(4)与硫脲在乙醇中发生成环反应得到4-(4-氯-2-噻吩基)-2-噻唑胺(5)。该研究所述合成方法可一定程度降低起始原料成本，但所存在缺点依然存在。
合成方法
S1：在2L三口瓶中加入500mL二氯甲烷，搅拌下加入100g 3‑氯噻吩，反应液溶清，将反应液降温至≤0℃，向反应液中缓慢滴加溴素，并控温≤20℃。滴加完毕，将反应液置于室温，反应完全后，向反应液中加入500mL纯化水，滴加碳酸氢钠溶液调节pH至中性，静置分层，收取有机相，水相用200mL二氯甲烷洗涤，合并二氯甲烷层，用500mL5％氯化钠溶液洗涤一次，收取二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得黄色油状化合物Ⅲ 102.6g。
S2：在3L三口瓶中加入2000mL二氯甲烷，搅拌下加入100.00g化合物Ⅲ，搅拌溶解，溶清后加入45.2mL乙酰氯，搅拌溶清；将反应液降温至0～5℃，分批多次缓慢加入三氯化铝(约1g/min)，并控温在5～8℃。加料完毕，将反应液置于室温避光反应4～8h，反应至完全。反应完全后，将反应液缓慢加入到冷纯化水/盐酸的混合液中，剧烈振摇，静置分层，收取二氯甲烷层，水层用500mL二氯甲烷洗涤，合并二氯甲烷相，用无水硫酸钠干燥除水，30～40℃减压浓缩溶剂，得黄绿色粉末。将该黄绿色粉末加入到500mL三口瓶中，加入300mL石油醚搅拌打浆2h，过滤，滤饼用石油醚洗涤至白色，滤干，得白色结晶性粉末化合物Ⅳ。
S3：在2L三口瓶中加入100.00g化合物Ⅳ，1000mL二氯甲烷搅拌溶解，将反应液降温至≤0℃，在光照下缓慢向反应液中滴加溴素，并控温≤10℃，滴加完毕，将反应液置于室温下反应至完全。反应完全后，将反应液加入到1000mL纯化水中，振摇，静置分层，分离有机相，水相用300mL二氯甲烷洗涤一次，合并二氯甲烷相，用无水硫酸钠干燥，30～35℃减压浓缩得油状物，冷却后得黄色固体化合物Ⅴ。
S4：在2L三口瓶中加入1200mL无水乙醇，搅拌下加入100.00g化合物Ⅴ，搅拌溶解，溶清后加入29.00g硫脲，加热升温至80℃至反应液回流，反应完全后，将反应液缓慢降至室温，保温搅拌析晶2h，过滤，滤饼用200mL无水乙醇洗涤，得淡黄色固体化合物Ⅵ。
S5：在3L三口瓶中加入1500mL甲醇，搅拌下加入100.00g化合物Ⅵ，加入181.00g氯化铵，升温至65～70℃反应液开始回流，向反应液中分批多次缓慢加入221.00g锌粉。加料完毕，回流反应至完全。趁热过滤，除去锌粉，滤饼用500mL甲醇洗涤，合并滤液，40～50℃减压浓缩至干，得黄色固体，加入500mL纯化水打浆洗涤，滤干，滤饼放入烘箱，在45～55℃减压干燥得黄色结晶性粉末化合物Ⅰ即4-(4-氯-2-噻吩基)-2-噻唑胺。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.43(d,1H),7.40(d,1H),7.22(s,1H),7.00(s,3H)[1]。
参考文献
[1] 苏州健雄职业技术学院. 一种制备4-(4-氯-2-噻吩基)-2-噻唑胺的方法:CN202410020095.7[P]. 2024-04-12.