改进合成4-氯-N-[1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-亚哌啶基]苯磺酰胺

背景技术

W18属于芬太尼类似物,且为非阿片类,属于阿片类止痛药,中文名称为4-氯-N-[1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-亚哌啶基]苯磺酰胺,具有较强止痛效果,可以以小剂量使用，因此其摄入方式不局限于静脉注射或口服,可以经鼻给药,例如通过鼻腔喷雾给药。鼻腔喷雾给药方式现多用于治疗鼻炎,其优点是摄入方法方便,操作简单,且作用中枢神经快速起效,目前尚无相关该化合物成药上市信息。

1987年,Edward E.Knaus课题组(J.Heterocyclic Chem.1987,24,1413)报道合成了4-氯-N-[1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-亚哌啶基]苯磺酰胺,该工艺采用的是叠氮化合物与碳碳双键发生[2+3]和环反应得到三氮唑类中间体,该中间体失去一分子氮气而得到目标产物。该方法使用叠氮化钠为易爆品,产率偏低且杂质多。

基于4-氯-N-[1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-亚哌啶基]苯磺酰胺的合成需要使用危险化合物叠氮化钠,并且该方法合成效率低,针对该方法的缺点,本文采用新的方法与路径,避免了叠氮化钠的使用,同时大幅的提升了产率。

合成方法

称取化合物1:5.00g(50.44mmol)、化合物2:9.67g(50.44mmol)于100ml三口烧瓶中，加入1,2-二氯乙烷50ml,搅拌降温至0~10℃。加入三乙胺15.31g(151.31mmol),滴加三氯氧磷8.51g(55.48mmol),控制内温为0~10℃。加毕,升温回流,反应3h。反应体系降温至0~10℃,滴加10%柠檬酸水溶液调节pH为6~7,搅拌,静置,分液,有机相于40~50℃旋蒸干,得化合物3共12.50g,收率90.87%。

称取5.00g(18.33mmol)化合物3 4.64g(20.17mmol)化合物4 0.88g(22.00mmol)氢氧化钠加入100ml三口瓶,加入N,N-二甲基甲酰胺25ml,20~30℃下搅拌6h。加水50ml,搅拌30min,过滤,滤饼于40~50℃真空干燥10h,得粗品7.44g,粗品加乙酸乙酯7.5ml、正已烷2.5ml,加热搅拌至50℃,使溶清,趁热过滤,滤液以20℃/h速率降温至0~10C,搅拌析晶1h。过滤,滤饼乙酸乙酯淋洗,30~40℃真空干燥5h,得6.91g白色晶体为4-氯-N-[1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-亚哌啶基]苯磺酰胺,收率是89.29%。

参考文献

[1]湖南慧泽生物医药科技有限公司. 一种芬太尼类似物的合成方法:CN202310835262.9[P]. 2023-10-13.