背景技术
尼达尼布，分子式C31H33N5O4，化学名称为(3Z),-2,3-二氢-3-[[[4-[甲基[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰]氨基]苯基]氨基]苯亚甲基]-2-氧代-1H-吲哚-6-甲酸甲酯。尼达尼布由勃林格殷格翰制药公司开发的治疗特发性肺纤维化药物，为首个、也是唯一一个获准用于治疗IPF的酪氨酸激酶抑制剂,现已在美国及欧盟上市,适应症为特发性肺纤维化。其中N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺是合成尼达尼布的关键中间体之一。
专利CN201510512164.7采用一锅煮法从N-甲基-4-氨基硝基苯与氯乙酰氯反应，再与N-甲基哌嗪反应，再保险粉还原成N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺，中间无纯化或分离中间体操作，溶剂中所用有机溶剂为单一溶剂体系，该方法缩短了反应工时,简化了反应操作,反应条件温和、操作简单、生产成本低廉、环境友好、非常适合工业化生产[1]。
本文将介绍一种新的N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺的制备方法，该方法能够降低成本，减少污染，操作简便，而且提高了目标产物的收率。
制备方法
S1：向洁净的500mL反应瓶中，加入二氯甲烷200g 4-硝基-N-甲基苯胺(30.4g,0.2mol)和碳酸钾(41.4g,0.3mol),室温搅拌,然后滴加氯乙酰氯(28.2g,0.25mol),室温反应1h,反应结束,加水200g,搅拌分层,有机层减压浓缩至干,然后加入甲醇50g,升温溶清，冷冻析晶,过滤,得到白色晶体2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺,收率93.4%,纯度大于98%。
S2：向洁净的500mL反应瓶中,加入乙酸乙酯150g,上述制备的2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺(22.9g,0.1mol)和碳酸钾(28g,0.2mol),升温至45°C滴加甲基哌嗪(12g，0.12mol),反应3h,反应结束过滤,加水100g,搅拌分层,减压浓缩有机层至1/3体积,然后冷冻析晶,过滤,得到N-(4-硝基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺,收率90.1%,纯度大于98%。
S3：向高压釜中加入上述制备的N-(4-硝基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(29.2g,0.1mol),然后加入甲醇200g和5%Pd/C 1.5g，氮气置换三次，充氢气至1MPa，升温至50℃反应，不停补充氢气至不吸收，降温过滤，减压浓缩至1/3体积，冷冻过滤，得到N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺，收率93.5%，纯度大于99%[2]。
参考文献
[1]廊坊百瑞化工有限公司. 一种一锅煮法合成尼达尼布关键中间体的新方法:CN201510512164.7[P]. 2017-03-01.
[2]安徽修一制药有限公司. 一种尼达尼布关键中间体的合成方法:CN202210891525.3[P]. 2022-10-14.